Infection à Coxsackievirus B4 et prévention

par Famara Sane

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Didier Hober.

Soutenue le 12-12-2012

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .


  • Résumé

    Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie chronique multifactorielle. Les infections entérovirales, en particulier à Coxsackievirus du groupe B (CVB), et notamment CVB4, transmises par voie digestive, constituent le facteur de risque le plus souvent évoqué dans la littérature. Plusieurs mécanismes physiopathologiques sont proposés pour expliquer cette relation entre CVB4 et diabète de type 1. Il s’agit, entre autres, du tropisme préférentiel de CVB4 pour les ilots et les cellules β pancréatiques et l’inflammation qui s’ensuit, de la persistance du virus au niveau des cellules infectées qui pourrait constituer un facteur déterminant dans le processus d’altération des cellules endocrines, de l’exacerbation possible de l’infection par des d’anticorps facilitateurs ou encore du mimétisme moléculaire entre les auto-antigènes et les antigènes viraux. Par ailleurs des auteurs ont montré que la cause de la déplétion des cellules β chez des souris infectées par la souche diabétogénique CVB4E2 est un défaut de régénération plutôt qu’une destruction directe de ces cellules par le virus. La présence de constituants entéroviraux dans les cellules ductales du pancréas de patients diabétiques a été observée. Le diabète de type 1, qui serait l’expression finale d’un long processus, survient généralement chez des sujets jeunes, c’est pourquoi l’hypothèse que le tissu pancréatique jeune serait plus permissif aux infections à CVB4 n’est pas exclue. La prévention des infections virales reste le meilleur moyen de protéger les individus contre les maladies qu’elles provoquent. Un intérêt particulier est aujourd’hui accordé à la mise en évidences et à la caractérisation d’inhibiteurs antiviraux à large spectre. L’absence d’allaitement maternel est associé à un risque plus élevé de diabète de type 1, mais la nature du ou des facteurs du lait conférant une protection est mal connue, et l’activité anti-CVB4 du lait maternel n’a pas été étudiée jusqu’à présent. Objectifs : Nous avons émis l’hypothèse que CVB4 pouvait infecter des cellules humaines précurseurs de cellules endocrines, impliquées dans la régénération des îlots. L’infection de ces cellules par CVB4E2 et ses conséquences ont été étudiées ; nous avons utilisé des cellules humaines précurseurs canalaires primitives et la lignée continue de cellules Panc-1, dont la différenciation in vitro est possible. La permissivité au CVB4 du tissu pancréatique selon l’âge a été étudiée ex vivo chez le rat et l’existence d’inhibiteurs antiviraux à large spectre est notamment explorée dans l’intestin de souris. L’activité anti-CVB4 du lait maternel susceptible de protéger, à un âge critique, le jeune enfant vis-à-vis d’un virus diabétogène a été étudiée in vitro et l’hypothèse que le lait humain pourrait prévenir le déclenchement du DT1 chez la souris NOD a également été évaluée in vivo.

  • Titre traduit

    Coxsackievieus B4 : infection and prevention


  • Résumé

    Type 1 diabetes (T1D) is a chronic multifactorial disease. Enteroviral infections, especially those with group B coxsackieviruses, and in particular the B4 serotype (CVB4), mainly transmitted by the fecal-oral route, are among the environmental factors most able to be involved in the pathogenesis of the disease. Several pathophysiological mechanisms have been proposed to explain this relationship between CVB4 and T1D. Among these mechanisms, the preferential tropism of CVB4 for islets and pancreatic β cells and the resulted inflammation; virus persistence in infected cells which can constitute an important factor in the process leading to endocrine cells alteration; the possible worsening of the infection by enhancing antibodies or molecular mimicry between self-antigens and viral antigens. Moreover, some studies have demonstrated that β-cell depletion in mice infected with the diabetogenic strain CVB4E2 is due to lack of regeneration rather than direct destruction of these cells by the virus. Enteroviral constituents have been detected in pancreatic ductal cells of T1D patients. Type 1 diabetes is a final expression of a long process usually occurring in young children. Therefore, the hypothesis that the pancreatic tissue of young subjects is more permissive to CVB4 infection can not be excluded. Prevention of viral infections is the best way to protect people against diseases they cause. Thus, identification and characterization of broad-spectrum antiviral inhibitors are of particular interest. A lower risk of T1D is associated with breastfeeding, however, the support of the breast milk protective effect has not been clarified, and the neutralizing activity of breast milk in vitro against CVB4 has not been studied so far.


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