Microparticules à libération contrôlée : nouveaux polymères et importance des conditions de libération

par Céline Delplace

Thèse de doctorat en Sciences du médicament

Sous la direction de Juergen Siepmann et de Florence Siepmann.

Soutenue le 26-07-2012

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .


  • Résumé

    Les microparticules à base de copolymères d’acides lactique et glycolique (PLGA) sont biocompatibles et biodégradables tout en permettant de contrôler la libération des principes actifs pendant quelques jours à plusieurs mois. Récemment, des stratégies ont été développées pour améliorer les propriétés de ces polymères en introduisant des groupements fonctionnels le long de la chaîne polymérique dans le but de moduler la libération des principes actifs.L’un des objectifs de ce travail a été d’étudier le potentiel de nouveaux copolymères fonctionnalisés portant des groupements carboxyliques pour la préparation de systèmes à libération contrôlée. L’apomorphine est encapsulée comme principe actif modèle. Son effet thérapeutique reste limité de part son court temps de demi-vie et son puissant effet émétique. Ainsi, des microparticules biodégradables, assurant une libération contrôlée de l’apomorphine, amélioreraient son efficacité thérapeutique et l’observance du traitement en réduisant la fréquence d’administration et les effets secondaires systémiques. Les microparticules chargées en apomorphine ont été préparées par une méthode d’émulsion à partir des nouveaux polymères fonctionnalisés, et de PLGA 50:50 de différentes masses moléculaires, pour comparaison. Les microparticules obtenues ont été caractérisées par différentes techniques. Le contenu résiduel en dichlorométhane (utilisé au cours de la formulation) a été quantifié et la libération de l’apomorphine a été étudiée in vitro. L’utilisation des polymères fonctionnalisés portant des fonctions carboxyliques libres a mené à une efficacité d’encapsulation plus élevée en apomorphine, de plus bas taux résiduels en dichlorométhane et à des cinétiques de libération in vitro de l’apomorphine distinctes de celles obtenues avec les PLGA traditionnels. Ces résultats suggèrent une application prometteuse de ces polymères fonctionnalisés pour la libération contrôlée de principes actifs. Une étape d’optimisation a ensuite consisté à modifier les paramètres de formulation afin d’étudier leur influence sur les caractéristiques des microparticules produites. L’objectif était notamment d’améliorer l’efficacité d’encapsulation tout en limitant la libération initiale d’apomorphine pouvant engendrer des pics de concentration néfastes, à l’origine d’effets indésirables. Ainsi, certains paramètres de formulation ont été modulés au cours de la préparation des microparticules à base de PLGA 50:50 de 10 kDa. La sélection de paramètres optimaux a mené au développement d’une formulation assurant une libération d’ordre zéro de l’apomorphine sur une période de dix jours.En outre, la littérature met en évidence l’importance des études de libération in vitro au cours du développement des microparticules de PLGA. Cependant, aucune méthode n’étant décrite par les autorités réglementaires, des conditions très différentes sont utilisées en pratique et leur influence sur les cinétiques de libération est peu connue. Par conséquent, une partie de ce travail a consisté à évaluer l’impact des conditions expérimentales sur les essais de libération in vitro à partir des microparticules. Différents systèmes couramment utilisés ont été employés pour les études de libération. Différents principes actifs modèles ont été encapsulés à différents taux de chargement et plusieurs techniques ont été utilisées pour caractériser les formulations obtenues. Des modèles mathématiques ont été appliqués pour mieux comprendre les phénomènes observés. Les résultats montrent que les conditions expérimentales peuvent influencer, de manière négligeable ou significative, les cinétiques de libération, en fonction du type de formulation et du système expérimental utilisé. Les différences observées peuvent être partiellement attribuées à des différences de mécanismes impliqués dans le processus de libération. Cet effet doit particulièrement être pris en considération avant de tirer toute conclusion à partir des études de libération in vitro.

  • Titre traduit

    Controlled release microparticles : novel polymers and insight into the importance of the release set-up


  • Résumé

    Poly(lactic-co-glycolic) acid (PLGA)-based microparticles represent an attractive choice to sustain drug release over periods ranging from a few days up to several months, while ensuring good biocompatibility and complete biodegradability. Recently, tremendous efforts have been devoted to improve the properties of these copolymers by introducing functional groups along the polymeric chain, with the aim of modulating the drug release.On the one hand, the main objective of this work was to investigate the potential application of new functionalized copolymers bearing pendant carboxyl groups (PLA-co-PBED), as controlled drug delivery device. In this study, apomorphine was encapsulated as a model drug. Its therapeutic effect is limited due to its very short half-life and its strong emetic effect. Consequently, biodegradable microparticles would offer the advantage of improving therapeutic efficiency and compliance, by reducing administration frequency and minimizing systemic side effects. Apomorphine-loaded, PLA-co-PBED-based microparticles were prepared using an emulsion method. Microparticles based on PLGA 50:50 of different molecular weights were used as a reference. The obtained microparticles were characterized using various techniques. The residual content of dichloromethane (used as organic phase during microparticle preparation) was quantified and the in vitro release of apomorphine was studied. Interestingly, the functionalized polymers bearing free-carboxylic groups led to higher drug encapsulation efficiencies, lower residual contents of dichloromethane and different drug release patterns. These results suggest a promising application of these functionalized polymers to control drug release. Furthermore, the impact of the formulation parameters on the resulting physico-chemical properties of microparticles was studied. The main objective was to optimize the encapsulation efficiency, while minimizing initial burst release, to avoid toxic concentration peaks, and thus potential side effects. In this matter, some formulation parameters were varied during the preparation of microparticles based on PLGA 50:50 of 10 kDa. Optimal parameters were selected to achieve a zero-order apomorphine release over 10 days.On the other hand, it is well known that the in vitro drug release studies are crucial for the development of PLGA-based microparticles. However, as no standardized method has yet been established by authority agencies, very different methods are used in practice and their consequences on the resulting drug release kinetics are not well understood. Consequently, this work was intended to evaluate the impact of the experimental conditions on the resulting drug release kinetics from PLGA-based microparticles. Frequently applied setups were used. Different model drugs were encapsulated at different initial drug loadings. Various techniques were used to characterize the resulting formulations. Mathematical modeling was applied to better understand the observed phenomena. These results showed that the impact of the experimental conditions can be negligible or significant, depending on the type of formulation and the experimental setup. The observed differences could partially be explained by differences in the underlying drug release mechanisms. It can be concluded that great care must be taken when drawing conclusions from in vitro drug release measurements.

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