Etude de l’O-GlcNAcylation de la β-caténine : des désordres métaboliques à la cancérisation

par Stéphanie Olivier

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie cellulaire

Sous la direction de Tony Lefebvre.

Soutenue le 12-12-2012

à Lille 1 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Unité de glycobiologie structurale et fondamentale (UGSF) (laboratoire) .


  • Résumé

    Une mauvaise hygiène alimentaire et certains désordres métaboliques sont décrits depuis plusieurs années comme des facteurs de risque majeurs du cancer colorectal. Néanmoins, les mécanismes moléculaires reliant ces facteurs à la cancérisation colique et rectale restent mal compris. Pour tenter de comprendre la relation entre ces deux pathologies, nous nous sommes focalisés sur une voie de signalisation essentielle à l’initiation tumorale colique, la voie Wnt/β-caténine et particulièrement sur la β-caténine, protéine central de cette voie. Depuis près de 30 ans, un concept de nouveau « senseur métabolique » a fait son apparition avec la découverte de la O-GlcNAcylation des protéines. Cette découverte majeure a permis d’entrevoir de nouveaux modes de régulation des protéines intracellulaires, directement dépendante des changements en glucose extracellulaire, observés notamment lors de nombreux désordres métaboliques. Nous avons démontré que la O-GlcNAcylation engendrait la stabilisation de la β-caténine, en modifiant son extrémité N-terminale (S23, T40, T41 et T112). Cette stabilisation, associée à son interaction avec la O-GlcNAc Transférase, permet, via une activité transcriptionnelle accrue de la β-caténine, d’augmenter l’activité proliférative des cellules en culture. De plus, le régime alimentaire temporaire ou à long terme permet également d’augmenter de manière permanente la stabilité de la β-caténine. Cette stabilisation par O-GlcNAcylation de la β-caténine, dépendante du statut nutritionnel de la cellule, pourrait donc influencer la prolifération des cellules épithéliales coliques et s’ajouterait ainsi à la séquence de développement des cancers colorectaux.

  • Titre traduit

    Study of β-catenin O-GlcNAcylation : from metabolic disorders to cancerization processes


  • Résumé

    For many years, feeding and metabolic disorders are described as key risk factors for colorectal cancer emerging. Nevertheless, molecular mechanisms connecting these factors to colorectal cancerization remain misunderstood. Trying to understand this relation, we focused on the Wnt/β-catenin pathway, the main signaling pathway involved in this process, and more particularly on β-catenin, the key protein of this pathway. Since 30 years now, a new “metabolic sensor” concept appears with protein’s O-GlcNAcylation discovery. This major progress let us foresee new way of intracellular proteins regulation, directly dependent on glucose rate change, a phenomenon observed in numerous metabolic disorders. We have demonstrated that O-GlcNAcylation leads to β-catenin stabilization, by modifying its N-terminal extremity (S23, T40, T41 and T112). This stabilization, associated with O-GlcNAc Transferase interaction, increases the proliferative state of cells, through an increase transcriptional activity of β-catenin. Moreover, temporary or long-term diets also increase permanently the stability of β-catenin. This stabilization, through β-catenin O-GlcNAcylation dependent of cell nutrient status, could impact onto epithelial cell proliferation and create a novel step in colorectal cancer sequence.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (294-[50] p.
  • Annexes : Bibliogr. p. 255-291

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-2012-459
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