Dynamical effects of delay, fluctuation and transcriptional pausing on genetic networks

par Jingkui Wang

Thèse de doctorat en Laser, Molécules et Rayonnement atmosphérique

Sous la direction de Marc Lefranc et de Quentin Thommen.

  • Titre traduit

    Influences dynamiques des délais, fluctuations et pauses transcriptionnelles sur des réseaux génétiques


  • Résumé

    Les cellules vivantes peuvent être considérées comme des systèmes dynamiques. Ses propriétés dynamiques sont essentiellement régulées par des réseaux génétiques. Ce travail de thèse est motivé par l’existence de comportements dynamiques récurrents des réseaux génétiques tels que les oscillations, et s’articule autour de trois études. La première étude concerne le rôle des délais qui sont des ingrédients clés des oscillations. Dans la modélisation déterministe, le délai est modélisé comme délai explicite ou délai réactionnel. En étudiant un réseau génétique comprenant un gène auto-réprimé qui contient divers délais, nos résultats montrent analytiquement le principe de combinaison des divers délais et les influences différentes des délais explicites et réactionnels sur les oscillations. La seconde étude s’intéresse à l’impact des fluctuations moléculaires. Nous proposons un développement de cumulants de l’équation maîtresse et l’appliquons au circuit de gène auto-réprimé. Nous trouvons que les fluctuations modifient significativement les moyennes des quantités moléculaires prévues par les modèles déterministes, et induisent les oscillations. La troisième étude concerne les effets dynamiques de la pause des RNA Polymérases sur la transcription qui est modélisée par le modèle TASEP. Pour des durées des pauses intermédiaires et longues pour lesquelles l’approche de champ moyen n’est pas validée, nous parvenons néanmoins à une bonne compréhension des différents mécanismes qui contrôlent la dynamique de transcription et obtenons une description quantitative du taux de transcription en bon accord avec les simulations numériques.


  • Résumé

    Living cells can be viewed as dynamical systems and cellular dynamical properties essentially reply on genetic networks. This thesis work is motivated by one striking dynamical behavior of genetic networks, oscillation, and mainly includes three studies. The first study is about the delay that is one of key ingredients of biological oscillation. In mathematical modeling, delay is usually modeled as explicit delay or reaction delay. By studying a minimal genetic network, a self-repressing gene involving various delays, our analytical results reveal the combination principle of various delays and different dynamical influences of explicit and reaction delays on oscillations. The second study is to investigate the dynamical influences of molecular fluctuations on the oscillatory behavior. We develop a cumulant expansion of the master equation and apply it to the self-repressing gene circuit. We find that fluctuations shift significantly the averages of molecular quantities predicted by deterministic models and induce oscillations. In the third study, we investigate the dynamical effects of RNA Polymerase pausing on transcription in using TASEP model. In the limit case where pause duration is short, we can still construct a mean-field model to analyze the transcription rate and site occupation. In the general case where mean-field approach no long applies, we obtain a good understanding of various mechanisms driving the transcription dynamics over the entire range of pause duration, and in particular a theoretical prediction of transcription rate that agrees well with numerical simulations is given.


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