Synthèse d’une nouvelle série d’analogues des aromathécines inhibiteurs potentiels de la topoisomérase-I

par Aurélie Namoune

Thèse de doctorat en Chimie oganique fine

Sous la direction de Adam Daich.

Soutenue en 2012

à Le Havre .


  • Résumé

    Dans les années 1990, la découverte de nouvelles molécules, telles que la 22-hydroxyacuminatine isolée de Camptotheca acuminata en 1989 et la luotonine-A isolée de Peganum nigellastrum Bunge en 1997, a permis d’envisager la synthèse de composés où le cycle lactonique serait remplacé par un noyau aromatique. Cette famille de composés est appelée « aromathécines » par opposition aux camptothécines dont les études de RSA ont conduit à la mise sur le marché de deux agents anticancéreux, le topotécan (CamptosarTM) et l’irinotécan (HycamtinTM). Même si la rosettacine est un faible inhibiteur de l’enzyme topoisomérase-I en comparaison avec la camptothécine molécule référente dans ce domaine, elle est cependant dotée d’une cytotoxicité importante. C’est dans cet esprit que nous nous sommes intéressés aux aromathécines et plus particulièrement aux analogues de l’alcaloïde rosettacine. Ces composés étant de nature plus stable que les camptothécines, il est donc intéressant d’investir ce champ en proposant des voies d’accès diverses et variées dans le but d’étudier les relations structure-activité de cette série indispensables à la compréhension de leur mode d’action. Dans ce contexte, mon travail consistait en la synthèse de dérivés de ces composés avec des substituants divers sur les noyaux A, B et E de ces systèmes pentacycliques. Pour cela nous avons proposé deux stratégies de synthèse hautement convergentes et surtout à caractère suffisamment général pour pouvoir être étendues à la préparation d’analogues structuraux. Les stratégies envisagées pour apporter de la diversité s’articulent autour : - 1· d’un processus domino N-amidoacylation/aldocrotonisation suivi ou précédé de la condensation de Friedländer (Voies A et B). -2· des réactions de couplage radicalaires ou métallocatalysés (Voie C). Une fois un nombre satisfaisant et diversifié de ces composés obtenu, une bioévaluation pourrait être envisagée afin d’en dégager les principales relations structure-activité.

  • Titre traduit

    Synthesis of a novel series of aromathecins as promising topoisomerase-I inhibitors


  • Résumé

    In the nineties, the discovery of new alkaloids such as 22-hydroxyacuminatine,isolated from Camptotheca acuminata in 1989, and luotonin-A, isolated from Peganum nigellastrum Bunge in 1997, allowed to plan the synthesis of pentacyclic systems where the lactonic nuclei would be replaced by an aromatic one. This family was commonly named “aromathecins” in opposition to camptothecins. The QSAR studies of these species have launch on the market two effective anticancer agents, namely, topotecan (CamptosarTM) and irinotecan (HycamtinTM). Even if the alkaloid rosettacin is a weak inhibitor of the topoisomerase-I enzyme in comparison with the camptothecin used as model in this area, this compound is however endowed with an important cytotoxicity. It is in this spirit that we were interested in aromathecins and particularly in the alkaloid rosettacin analogues. Taking into account that these compounds are more stable than camptothecins, it is thus interesting to invest this field by proposing diverse and varied access roads with the aim of studying the structure-activity relationship (QSAR) of this series indispensable to the understanding of their mode of action. In this context, my PhD work consists of the synthesis of derivatives of these compounds with diverse substituents on A, B and E nucleus of these pentacyclic systems. For this end, we proposed two highly convergent synthetic strategies and especially with character general enough to be able to be widened to the preparation of structural analogues. The strategies envisaged to bring some diversity are centered on : -1. A domino N-amidoacylation/aldol type condensation followed or preceded by Friedländer condensation (Pathways A and B). -2· radical or metallic coupling reactions (Pathway C). Once number and diversity of these aromathecins are satisfied, the biological screening of this library of compounds could be envisaged

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Informations

  • Détails : 1 vol. (197 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 184-192

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  • Bibliothèque : Université du Havre. Service commun de la documentation. Bibliothèque centrale.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : STH 968
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