Le Rôle de la myéline dans les maladies dégénératives

par Wiebke Knoll

Thèse de doctorat en Physique

Sous la direction de Judith Peters et de Francesca Natali.

Soutenue le 17-09-2012

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale physique (Grenoble) , en partenariat avec Institut LAUE LANGEVIN (équipe de recherche) .

Le président du jury était Martin Weik.

Le jury était composé de Judith Peters, Francesca Natali, Petri Kursula, Bruno Franzetti, Giorgio Schiro'.

Les rapporteurs étaient Thomas Gutberlet, Antonio Deriu.


  • Résumé

    La gaine de myéline joue un rôle essentiel dans l'efficacité de la conduction électrique des impulsions nerveuses dans le système nerveux central et le système nerveux périphérique. Afin de mieux comprendre le rôle de la myéline dans les maladies auto-immunes qui affectent le système nerveux, l'influence des protéines MBP-C1, MBP-C8 (une forme mutante) et P2 sur la structure de la membrane a été étudiée par diffraction neutronique, et sur sa dynamique par diffusion neutronique élastique incohérente (EINS) et diffusion neutronique quasi-élastique (QENS). Les expériences ont révélé que des changements de structure se produisent dans les membranes de myéline modèles dans la région de température couvrant les transitions de phase des lipides. Par des mesures de diffraction neutronique, on a observé que les protéines MBP-C1 et P2 affectent profondément la structure des membranes de myéline reconstituées, révélant des changements importants dans la bicouche de la phase liquide. Une variété de comportements dynamiques fonctions de la température sont également observés par EINS dans le modèle des membranes de myéline: une transition entre un régime harmonique vers un régime non harmonique en raison des rotations du groupe de méthyle est suivie par d'autres transitions induites par la transition de phase gel-liquide de la bicouche et de la fusion de l'eau d'hydratation. MBP-C1 s'avère réduire la dynamique de la membrane, augmentant la température à partir de laquelle la première transition se produit et réduisant la dynamique dans la phase de gel. Ces résultats sont en adéquation avec les mesures par QENS qui montrent une réduction de la dynamique de la membrane dans la phase de gel induite par MBP-C1. Au contraire, dans la phase liquide, MBP-C1 s'avère accroître les mouvements de diffusion observés par QENS, ce qui est consistant avec l'observation des changements de la structure bicouche induits par MBP-C1 dans la phase liquide: en raison de l'élargissement de l'espace à l'intérieur de la bicouche, causé par la protéine MBP-C1 qui pénètre dans la bicouche, les lipides pourraient avoir augmenté leur degré de liberté. Aucune différence significative sur les mouvements observés de la membrane entre les effets de MBP-C1 et sa forme modifiée MBP-C8 associée à de multiples scléroses n'a été observée dans cette étude. Par ailleurs, on a démontré que les protéines MBP-C1 et P2 agissent de façon fortement synergique et il se pourrait qu'elles s'associent à l'intérieur de la membrane. Leur capacité à réduire la dynamique de la membrane dans la phase liquide est considérablement accrue quand les deux protéines sont présentes. Un modèle est proposé dans lequel les protéines associées influencent des grandes parties de la membrane en améliorant l'adhésion entre les bicouches par leurs fortes interactions électrostatiques et par un effet de synergie sur leur empilement.

  • Titre traduit

    The Role of Myelin in Degenerative Diseases


  • Résumé

    The myelin sheath is essential for efficient electrical conduction of nerve impulses in the central and in the peripheral nervous system. To gain insight into the role of myelin, in autoimmune diseases that affect the nervous system, the influence of the myelin protein MBP-C1, a mutated form MBP-C8, and P2 on the membrane structure was investigated using neutron diffraction and on the membrane dynamics using incoherent elastic (EINS) and quasielastic neutron scattering (QENS). The experiments revealed that structural changes occur in the model myelin membranes across the temperature region covering the lipid phase transitions. The myelin proteins MBP-C1 and P2 are shown to strongly affect the structure of the model myelin membranes, shown by neutron diffraction measurements revealing significant changes in the bilayer spacing in the liquid phase. A range of distinct dynamical behaviours are observed by EINS in the model myelin membranes as a function of temperature: a first transition from a harmonic to an anharmonic temperature regime, assigned to methyl group rotations, is followed by further transitions induced by the gel-liquid phase transition of the bilayer and melting of the hydration water. MBP-C1 is shown to reduce the dynamics of the membrane, increasing the temperature at which the first transition occurs, and reducing the dynamics in the gel phase. These results were in agreement with quasielastic neutron scattering measurements, which showed a reduction of confined diffusive motions of the membrane in the gel phase induced by MBP-C1. In contrast, in the liquid phase, MBP-C1 was found to enhance diffusive motions, revealed with QENS, which is consistent with the observed changes to the bilayer structure that are induced by MBP-C1 in the liquid phase: due to the widening of the interbilayer space caused by MBP-C1, which penetrates into the bilayer, the lipids may have increased their conformational freedom. Any significant difference between the effects of MBP-C1 and its modified form MBP-C8, which is associated with multiple sclerosis, on motions of the membrane, investigated by QENS, were not identified in this study. It was demonstrated that both proteins MBP-C1 and P2 act in a highly synergistic manner and may associate within the membrane. Their ability to reduce the membrane dynamics in the liquid phase is considerably enhanced when both proteins are present. A model is proposed in which the associated proteins influence large fractions of the membranes by promoting adhesion between the bilayers through their strong electrostatic interactions and by their synergistic stacking effect.


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