Effets fonctionnels de mutations de gènes codant des protéines du complexe de relâchement du calcium impliqués dans les pathologies du muscle strié

par Marine Cacheux

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Isabelle Marty et de Julien Fauré.

Soutenue le 03-10-2012

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec INSERM U836, équipe 4, Muscles et pathologies (équipe de recherche) .

Le président du jury était Pierre-simon Jouk.

Le jury était composé de Christine Berthier.

Les rapporteurs étaient Jocelyn Laporte, Alain Lacampagne.


  • Résumé

    La contraction des muscles striés est sous la dépendance du Complexe de Relâchement du Calcium (CRC). Ce complexe protéique est constitué principalement de deux canaux calciques, le récepteur des dihydropyridines, un canal sensible au voltage localisé dans la membrane des tubules-T et le récepteur de la ryanodine (RyR) situé dans la membrane du RS. Le CRC comprend également de nombreuses protéines régulatrices comme la triadine, la calséquestrine, la junctine et FKBP. Des mutations dans les gènes codant les protéines du CRC conduisent à des pathologies rares et souvent sévères. Cette thèse porte sur l'étude des mécanismes physiopathologiques induits par quelques unes de ces mutations pour décrypter les mécanismes pathologiques mis en œuvre mais également pour comprendre le fonctionnement global du CRC dans les muscles squelettique et cardiaque. La première partie de cette étude concerne RYR1, le gène codant l'isoforme squelettique du RyR qui est une cible importante de mutations chez des patients atteints de myopathies congénitales à cores. L'effet fonctionnel de ces mutations, réparties sur toute la séquence de RYR1, est peu connu. Ces mutations pourraient modifier la fonction canal de RyR1 mais également son adressage à la triade ou sa régulation par d'autres protéines du CRC. Parmi ces hypothèses, la modification de la localisation de RyR1 et sa régulation par une protéine régulatrice (la cavéoline-3) ont été révélées par l'étude de deux mutations de RyR1. La deuxième partie de cette étude concerne la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (TVPC), une pathologie liée à des défauts du CRC cardiaque, pour laquelle des recherches de mutations sont effectuées sur l'isoforme cardiaque du RyR, RYR2, puis dans les autres protéines du complexe. Nous avons identifié au laboratoire les premières mutations dans le gène de la triadine chez un de ces patients. L'impact d'une de ces mutations sur le fonctionnement du complexe a été étudié et nous avons pu caractériser le mécanisme physiopathologique mis en œuvre et conduisant à la TVPC chez ces patients.

  • Titre traduit

    Mutations of calcium release complex proteins in squeletal and cardiac muscles


  • Résumé

    The calcium release complex (CRC) plays a central role in both skeletal and cardiac muscle contraction. The composition of the complex is quite similar in both tissues, and differs only by tissue specific isoforms. The core of the complex is composed of the dihydropyridines receptor, a voltage sensor channel of the T-tubule and the ryanodine receptor, the sarcoplasmic reticulum calcium channel. A number of proteins are associated to this calcium channel like calsequestrin, triadin, junction and FKBP. Mutations in the skeletal CRC are responsible for rare and often severe diseases. This thesis work focuses on the study of physiopathological mechanisms induced by some of these mutations to decipher pathological mecanisms but also to understand the overall CRC functioning in skeletal and cardiac muscles. The first part of this study concerns RYR1, the skeletal RyR isoform coding gene. This gene is mostly the target of mutations resulting in core myopathies. The functional effect of these mutations spred on the entire RYR1 sequence is little known. These mutations could directly alter the calcium channel function but also its targeting to the triad or its regulation by other CRC proteins. Among these hypotheses, the modification of RyR1 localisation and regulation by a protein, Caveolin-3, have been highlighted with the study of two RyR1 mutations. The second part of this study concerns the catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), a rare fatal arrhythmia caused in part by mutations in RYR2 and CASQ2, both belonging to the cardiac CRC,. Recently, we have identified the first mutations in the human triadin gene, TRDN, in a CPVT patient. The goal of this project was to study the molecular and physiological consequences of one of these TRDN mutations allowing the analysis of the pathological mechanisms of this disease, but also a better understanding of the normal function of the cardiac CRC.

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