Développement d'un vecteur virus de la vaccine, réplicatif et atténué, pour la vaccination antivariolique et pour la vaccination contre la fièvre hémorragique à virus Ebola

par Julie Dimier

Thèse de doctorat en Virologie - Microbiologie - Immunologie

Sous la direction de Jean-Marc Crance.

Soutenue le 30-10-2012

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Centre de Recherche du service de santé des armées (équipe de recherche) .

Le président du jury était Patrice Morand.

Le jury était composé de Jean-Marc Crance, Anne-laure Favier, Viktor Volchkov.

Les rapporteurs étaient Henri Agut, Stephane Bertagnoli.


  • Résumé

    Le virus Ebola, responsable d'une fièvre hémorragique virale létale et le virus de la variole, agent étiologique de la variole, sont des armes biologiques potentielles. Il n'existe pas de traitement ou de prophylaxie autorisés contre le virus Ebola, quelques candidats vaccins étant en cours de développement. Concernant la variole, des vaccins dits de première génération (virus de la vaccine) ont permis l'éradication de la maladie cependant ils sont à l'origine de complications post-vaccinales parfois sévères alors que des vaccins plus récents dits de troisième génération, non-réplicatifs, ont été développés pour leur innocuité mais restent faiblement immunogènes. Nous avons récemment développé plusieurs vecteurs viraux de type virus de la vaccine (VACV) par délétion d'un certain nombre de facteurs de virulence. Nous avons évalué leur innocuité, leur immunogénicité et leur efficacité en tant que candidats vaccins antivarioliques chez la souris puis utilisé l'un de ces vecteurs pour développer un candidat vaccin bivalent antivariolique et anti-virus Ebola. Ces virus de la vaccine délétés sont réplicatifs mais fortement atténués. Ils induisent une réponse en anticorps neutralisants spécifiques anti-vaccine similaire à celle induite par le vaccin antivariolique de première génération et induisent des réponses immunitaires cellulaires CD4+ et CD8+ spécifiques suffisantes pour protéger l'animal d'un challenge létal de cowpoxvirus en intranasal, simulant une infection par le virus de la variole. Le virus délété le plus immunogène et le plus sûr, nommé MVL, a été utilisé pour construire un vecteur viral codant pour la glycoprotéine du virus Ebola (EGP). Le gène entier d'EGP ou une forme chimérique d'EGP (fusion entre l'ectodomaine d'EGP et le domaine transmembranaire de la glycoprotéine B5 du VACV) ont été clonés dans le génome du vecteur viral. Ces deux vecteurs produisent des virus ayant incorporé EGP dans leur enveloppe. Ces deux candidats vaccins recombinants induisent de fortes réponses humorales spécifiques anti-EGP et anti-vaccine chez la souris immunocompétente. En conclusion, nous avons développé plusieurs candidats vaccins antivarioliques aussi immunogènes et efficaces que le vaccin historique et avec une atténuation similaire aux vaccins de troisième génération. L'un de ces candidats (MVL) a été utilisé comme vecteur viral pour exprimer la glycoprotéine hétérologue EGP, contre laquelle il induit une réponse immunitaire humorale forte

  • Titre traduit

    Development of an attenuated replicative Vaccinia virus vector to protect against Variola and Ebola haemorragic fever


  • Résumé

    Ebola virus, causing a lethal haemorrhagic fever and variola virus, the agent of smallpox are potential biological weapons. There is no treatment and no prophylaxis authorised against Ebola, although some vaccine viral vectors were developed these last years. Concerning smallpox, several types of vaccines exist against smallpox (based on vaccinia virus), first generation that allowed the disease eradication but responsible of some post-vaccination complications and some non-replicative 3rd generation vaccines which are safe but not very immunogenic. We have recently developed several vaccinia virus (VACV) vectors by deletion of some virulence genes, and we have evaluated their safety, immunogenicity and efficacy as smallpox vaccine in mice and used one of them as a bivalent vaccine against Ebola and smallpox. These viral vectors are higly attenuated and replicative competent. They induce a neutralizing specific-VACV antibodies response similar to that of the historical vaccine and induce VACV-specific CD8+ and CD4+ immune responses efficient to protect immunocompetent mouse model intranasally infected by cowpox virus, simulating variola virus infection.The most safety and immunogenic vaccinia virus vector, named MVL, has been used to construct a vector encoding the Ebola glycoprotein (EGP) for immunization against Ebola. The native EGP gene or a chimeric EGP gene (a fusion between the EGP ectodomain and the transmembrane domain of the VACV B5 glycoprotein) have been cloned into the viral vector genome. These two recombinant vaccine candidates induce specific humoral immune responses against Ebola and vaccinia virus in immunocompetent mice. In conclusion, we have developed several vaccine candidates against smallpox as immunogenic and protective as the historical vaccine and as safe as 3rd generation vaccines. One of these candidates, MVL, has been used as a viral vector to express the heterologous glycoprotein EGP, against which it induce a strong humoral immune response.


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