Développement de glycomimétiques antagonistes du récepteur lectine de type C, DC-SIGN : une nouvelle stratégie préventive anti-HIV

par Ieva Sutkeviciute

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Franck Fieschi.

Soutenue le 14-12-2012

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut de Biologie Structurale (équipe de recherche) .

Le président du jury était Olivier Renaudet.

Le jury était composé de Franck Fieschi, Anna Bernardi.

Les rapporteurs étaient Bruce w. Turnbull, Julie Bouckaert.


  • Résumé

    L'immunité, un système de défense incroyable, protège la plupart des organismes vivants des pathogènes nuisibles. Les composantes innée et acquise de l'immunité travaillent ensemble pour assurer une protection efficace de l'homme ainsi que de tous les autres vertébrés à mâchoires. Les cellules dendritiques, la composante de l'immunité innée, passent régulièrement en revue les tissus périphériques, capturent et traitent les agents pathogènes envahisseurs et enfin, présentent les antigènes aux lymphocytes T pour stimuler les réponses immunitaires adaptatives spécifiques. Ces cellules reconnaissent les organismes étrangers à l'aide de plusieurs "Pattern Recognition Receptors" (PRRs), qui se lient spécifiquement à des molécules à la surface des agents pathogènes, dits "Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs). Parmi les PRR, les récepteurs lectine de type C (CLRs) ont un rôle important dans la reconnaissance et dans la capture des pathogènes. Cependant, DC-SIGN, l'un de ces CLR, peut être détourné par de nombreux agents pathogènes dangereux, y compris le VIH, afin de promouvoir leur infection. Ce travail vise à développer des antagonistes de DC-SIGN, qui serait en mesure de bloquer l'utilisation de ce récepteur par des agents pathogènes. Pour atteindre cet objectif, la stratégie du développement de ligands glycomimétique de DC-SIGN et la présentation multivalente des glycomimétiques monovalents sélectionnés a été employée. Les études présentées ont été réalisées en collaboration avec plusieurs groupes de chimistes, qui ont conçu et synthétisé différents composés glycomimétiques ainsi que différentes plates-formes multivalentes. Des ligands monovalents de DC-SIGN basés sue le mannose, le fucose et sur les composés C-glycosidiques ont été explorés et différentes plates-formes de valence avec différents modes de présentation dans l'espace ont été étudiées. En utilisant la résonance plasmonique de surface (SPR), l'activité des composés à inhiber DC-SIGN a été estimée. De plus, les composés ont été évalués pour leur sélectivité pour DC-SIGN par rapport à la Langerine, un autre CLR ayant un rôle protecteur contre l'infection par le VIH. Certains de ces composés ont été caractérisés par cristallographie aux rayons X et par spectrométrie RMN. Les études de SPR de composés multivalents ont confirmé l'amélioration de l'activité, mais a également révélé des complications possibles. Dans l'ensemble, ces études ont permis d'identifier les deux meilleurs nouveaux composés et de suggérer des perspectives pour l'amélioration de ces composés et des plates-formes de présentation multivalentes.

  • Titre traduit

    Development of glycomimetic antagonists of the C-type lectin receptor DC-SIGN : a new anti-HIV preventive strategy


  • Résumé

    An amazing defense system, the immunity, protects most of the living organisms from harmful pathogens. The innate and acquired immunity components work together to provide efficient protection of humans as well as all other jawed vertebrates. Dendritic cells, the component of the innate immunity, routinely survey the peripheral tissues, capture and process the invading pathogens, and finally, present the antigens to the T cells to boost the pathogen specific adaptive immune responses. These cells recognize the foreign organisms with the help of multiple pattern recognition receptors (PRRs), which specifically bind molecules on the pathogen surfaces, so-called pathogen associated molecular patterns (PAMPs). Among PRRs, the C-type lectin receptors (CLRs) have an important role in pathogen recognition and capturing. However, one of these CLRs, DC-SIGN, has been shown to be hijacked by many dangerous pathogens, including HIV, to promote their infection. This work aims to develop the antagonists of the C-type lectin receptor DC-SIGN, which would be able to block the use of this receptor by pathogens. To achieve that, the strategy of the development of glycomimetic ligands of DC-SIGN and the multivalent presentation of the selected monovalent glycomimics has been employed. The presented studies were accomplished in collaboration with several chemists groups, who have designed and synthesized different glycomimetic compounds as well as different multivalent platforms. The mannose-based, fucose-based and the C-glycosidic compounds were explored as monovalent DC-SIGN ligands, and multivalent platforms with different valence as well as ligand presentation in space were investigated. Using surface plasmon resonance (SPR), the activity of the compounds to inhibit DC-SIGN was estimated. Moreover, the compounds were evaluated for their selectivity to DC-SIGN vs langerin, another CLR with a protective role from HIV infection. Some of the compounds were structurally characterized by X-ray crystallography and NMR spectrometry studies. The SPR studies of multivalent compounds confirmed the improved activity, but also revealed possible complications Overall, these studies allowed to identify two new monovalent leads and to draw perspectives for their further improvement, and suggested the improvement of multivalent presentation platforms.


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