Caractérisation structurale et fonctionnelle d'une lectine de type-C des cellules de Langerhans : La Langérine

par Eric Chabrol

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Franck Fieschi et de Eric Girard.

Soutenue le 29-05-2012

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut de Biologie Structurale (équipe de recherche) .

Le président du jury était Christelle Breton.

Le jury était composé de Franck Fieschi, Eric Girard, Dominique Durand.

Les rapporteurs étaient Sylvie Ricard-blum, Yves Bourne.


  • Résumé

    Les cellules dendritiques jouent un rôle primordial dans le système immunitaire. En effet, ces cellules sont à l'interface entre l'immunité innée et adaptative par leur capacité de reconnaissance, d'internalisation et de dégradation de pathogènes afin de présenter des antigènes aux lymphocytes. La capacité de reconnaissance est engendrée par l'expression de différents récepteurs à la surface de ces cellules. Parmi ces récepteurs, deux grandes familles permettent la reconnaissance d'un large panel de différents pathogènes, comme les TLRs (« Toll-Like Receptors) et les lectines de type-C. Ces récepteurs sont utilisés comme marqueurs des différents sous-types de cellules dendritiques. Par exemple, parmi les lectines de type-C, DC-SIGN est majoritairement exprimée dans les cellules dendritiques dermiques alors que la Langérine est, quand à elle, fortement exprimée par les cellules dendritiques épidermiques, les cellules de Langerhans. Ces deux sous-types de cellules dendritiques divergent par leur réponse à l'infection par le VIH (« virus d'immunodéficience humain »). En effet, le virus utilise DC-SIGN pour détourner le rôle de ces cellules afin d'infecter les lymphocytes T alors que la reconnaissance du VIH par la Langérine, dans les cellules de Langerhans, conduit à la clairance de virus par son internalisation dans le granule de Birbeck. Cet organite est spécifique des cellules de Langerhans et nécessite l'expression de la Langérine. Ce travail de thèse s'est donc focalisé sur la caractérisation structurale et fonctionnelle de la Langérine. Il a permis de mettre en évidence l'importance de la structure tertiaire du domaine CRD et de la structure quaternaire de la protéine pour la formation et la bonne structuration du granule de Birbeck. Ensuite, l'étude fonctionnelle de cette lectine, notamment par résonance plasmonique de surface, nous a conduit à identifier une nouvelle spécificité de reconnaissance de la Langérine pour les glycosaminoglycanes dans un site d'interaction différent du site canonique. Enfin, nous avons caractérisé une spécificité de reconnaissance du site canonique pour les monosaccharides sulfatés de type glucosamine en utilisant la résonance plasmonique de surface et la cristallographie.

  • Titre traduit

    Structural and functional characterization of Langerin : lectin receptor of Langerhans cells


  • Résumé

    Dendritic cells play a crucial role in the immune system. Indeed, these cells are at the interface between innate and acquired immunity by their capacities of recognition, internalisation and pathogen degradation to present antigens to T lymphocytes. The recognition capacity is generated by the expression of diverse receptors onto the cell surface. Among these receptors, two large families allow the recognition of a large panel of different pathogens, as TLRs (“Toll-Like Receptor) and C-type lectins. These receptors are used as markers of different dendritic cells subtypes. For example, and among the C-type lectins, DC-SIGN is mainly expressed onto dermic dendritic cells contrary to langerin, which is highly expressed onto epidermic dendritic cells, called Langerhans cells. These two subtypes of dendritic cells differ in their response of HIV infection. Indeed, the virus recognition by DC-SIGN enables hijacking the dendritic cell to infect T lymphocyte contrary to langerin recognition, in Langerhans cells, which allows the clearance of the virus by its internalisation into Birbeck granules. This organite is specific of Langerhans cells and requires langerin expression. This work is focused on structural and functional characterisation of langerin. It highlights the importance of the CRD tertiary structure and the quaternary structure of the protein for the formation and the structure of Birbeck granules. Then, functional study by surface plasmon resonance enabled us to identify a new binding site of langerin for glycosaminoglycans. Finally, we have characterised a recognition specificity of langerin for sulphated monosaccharide of glucosamine type using surface plasmon resonance and crystallography.


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