Multiscale modeling of DNA, from double-helix to chromatin

par Sam Meyer

Thèse de doctorat en Physique

Sous la direction de Ralf Everaers et de Richard Lavery.

Soutenue le 28-09-2012

à Lyon, École normale supérieure , dans le cadre de École doctorale de Physique et d’Astrophysique (Lyon) , en partenariat avec Laboratoire de physique (Lyon) (laboratoire) .

Le président du jury était Michel Peyrard.

Le jury était composé de Ralf Everaers, Richard Lavery, Michel Peyrard, Jean-Marc Victor, Helmut Schiessel, Stefan Dimitrov.

Les rapporteurs étaient Jean-Marc Victor, Helmut Schiessel.

  • Titre traduit

    Modélisation multi-échelle de l’ADN, de la double-hélice à la chromatine


  • Résumé

    Dans le noyau des cellules eucaryotes, l’ADN s’enroule autour d’histones pour former des nucléosomes, lesquels s’arrangent à leur tour en une fibre compacte et dynamique appelée chromatine. Les propriétés physiques de cette fibre aux différentes échelles, depuis la double-hélice de l’ADN jusqu’aux chromosomes micrométriques, sont essentielles aux mécanismes complexes de l’expression des gènes et sa régulation. La présente thèse est une contribution audéveloppement de modèles physiques capables de relier les différentes échelles, et d’interpréter et d’intégrer des données provenant d’une large gamme d’approches expérimentales et numériques. En premier lieu, nous utilisons des simulations de dynamique moléculaire d’oligomères d’ADN pour étudier l’ADN double-hélical à différentes températures. Nous estimons la contribution séquence-dépendante de l’entropie à l’élasticité de l’ADN, en lien avec des expériencesrécentes sur la longueur de persistence de l’ADN. En second lieu, nous modélisons les interactions ADN-histones au sein du Nucleosome Core Particle. Nous utilisons la nanomécanique de l’ADN afin d’extraire un champ de force d’un ensemble de structures cristallographiques du nucléosome et de données de dynamique moléculaire. En troisième lieu, nous étudions la partie plus molle du nucléosome, l’ADN linker entre les core particles, qui s’associe transitoirement à l’histone H1 pour former un “stem”. Nous combinons des informations structurales existantes avec des données expérimentales à deux résolutions différentes (DNA footprinting et électro-microscopie) afin de développer un modèle de stem à l’échelle nanométrique.


  • Résumé

    In the nucleus of eukaryotic cells, DNA wraps around histone proteins to form nucleosomes, which in turn associate in a compact and dynamic fiber called chromatin. The physical properties of this fiber at different lengthscales, from the DNA double-helix to micrometer-sized chromosomes, are essential to the complex mechanisms of gene expression and its regulation. The present thesis is a contribution to the development of physical models, which are able to link different scales and to interpret and integrate data from a wide range of experimental and computational approaches. In the first part, we use Molecular Dynamics simulations of DNA oligomers to study doublehelical DNA at different temperatures. We estimate the sequence-dependent contribution of entropy to DNA elasticity, in relation with recent experiments on DNA persistence length. In the second part, we model the DNA-histone interactions within the nucleosome core particle,using DNA nanomechanics to extract a force field from a set of crystallographic nucleosome structures and Molecular Dynamics snapshots. In the third part, we consider the softer part of the nucleosome, the linker DNA between coreparticles which transiently associates with the histone H1 to form a “stem”.We combine existing structural knowledge with experimental data at two different resolutions (DNA footprints and electro-micrographs) to develop a nanoscale model of the stem.


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