La 1-Deoxy-D-Xylulose-5-Phosphate Reductoisomerase, une métalloenzyme cible pour l'élaboration d'inhibiteurs chélatants

par Sonia Montel

Thèse de doctorat en Ingénierie biomoléculaire

Sous la direction de David Virieux et de Jean-Luc Pirat.


  • Résumé

    La voie non-mévalonate est fortement présente chez les plantes et les bactéries mais est absente chez les mammifères. C'est pourquoi inhiber la synthèse des isoprénoïdes et identifier un inhibiteur de cette voie enzymatique contribuera grandement à la recherche de nouveaux antibiotiques, antifongiques et herbicides. Les propriétés uniques de la 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomérase (DXR), l'enzyme centrale de cette voie enzymatique, en font une cible très intéressante pour la synthèse de nouveaux composés. La Fosmidomycine agit comme un inhibiteur de la DXR et reste aujourd'hui, avec son homologue acétylé FR90098, la référence en termes d'inhibiteur même si de nombreux efforts ont été faits pour la synthèse d'analogues depuis plusieurs années comme expliqué dans le premier chapitre avec la mise en relation de la structure des composés et leur activité. L'analyse de la diffraction des rayons X de la DXR avec la Fosmidomycine où le substrat naturel montre que la fonction phosphonate ou phosphate interagit avec une poche polaire hautement spécifique dans le site actif de l'enzyme permettant peu de modifications. Par comparaison, la fonction acide hydroxamique qui chélate le cation de l'enzyme offre la possibilité de modifications par l'introduction d'autres fonctions complexantes. Dans ce contexte, de nombreuses modifications comme l'introduction de fonctions carbamoylphosphinate, amidoxime, N-hydroxyurée et dérivées d'uraciles comme unités complexantes ont été synthétisées pour trouver des nouvelles familles d'inhibiteurs de la DXR. Toutes ces fonctions possèdent des propriétés de chélation intéressantes. En effet, elles ont déjà conduit à de puissants inhibiteurs de différentes métalloenzymes.

  • Titre traduit

    The 1-Deoxy-D-Xylulose-5-Phosphate Reductoisomerase, a target metalloenzyme for the elaboration of chelation-based inhibitors


  • Résumé

    The non-mevalonate pathway is highly present in higher plants, protozoa and bacteria but as no equivalent in mammals. That is why shut down isoprenoid biosynthesis and identify a non-mevalonate pathway inhibitor would greatly contribute to the search for safer antibiotics, antimalarials and for our concern herbicides. The unique properties of the 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR), the central enzyme of this pathway, make it a remarkable and attractive target for drug design. Fosmidomycin acts as an inhibitor of DXR and still remains, along with its N-acetyl homologue FR90098, one of the most potent inhibitor ever known even if extensive work on the development of Fosmidomycin analogue derivatives have been developed since the last decade as demonstrated in the first chapter with the development of a structure activity relationship of all the potential inhibitors of this enzyme already reported in the literature. The X-ray diffraction analysis of the co-crystals of DXR and Fosmidomycin or substrate shows that the phosphonic/phosphate group interacts with a highly specific polar pocket in the enzyme site, allowing only few structural modifications. By contrast, the cation chelating subunit represented by the hydroxamic acid function offers fine tuning possibilities for the complexation abilities as well as potential secondary interactions with the NADPH cofactor or directly with the enzyme. In this context, several modifications such as the introduction of carbamoylphosphinate, amidoxime, N-hydroxyurea and uracil complexing subunits have been made in order to find new families of DXR inhibitors. All of these functions show promising chelation capabilities as they already led to potent inhibitors of different metalloenzymes.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible sur intranet à partir du 21-11-2017

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