Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux composés à dualité d'action dans le traitement de la maladie d'Alzheimer

par David Genest

Thèse de doctorat en Pharmacochimie et modélisation moléculaire

Sous la direction de Patrick Dallemagne.

Soutenue en 2012

à Caen .


  • Résumé

    La maladie d’Alzheimer (MA) concerne un nombre croissant de patients, environ un million en France. Pourtant il n’existe pas actuellement de traitement curatif. De nombreuses recherches menées pour combattre cette maladie complexe multifactorielle ont ciblé l’acétylcholinestérase avec l’objectif de ralentir son activité. Ceci a permis l’obtention de médicaments présentant une action seulement symptomatique et modérée. Par ailleurs, il a été déterminé qu’outre son rôle d’estérase, cette enzyme participe, via son site périphérique anionique, à la formation des plaques amyloïdes, considérées comme l’un des principaux facteurs neurotoxiques impliqués dans la pathogenèse de la MA. De plus, d’autres cibles d’intérêt ont été identifiées, notamment les récepteurs à la sérotonine 5-HT4 dont l’activation permet la libération d’un peptide neuroprotecteur, sAPPα. L’obtention d’un agoniste de ces récepteurs permettrait donc d’espérer aboutir à un traitement curatif. Enfin, une approche récente dite "multi-target-directed ligand" a montré que malgré une phase initiale de recherche plus complexe, la mise en œuvre d’une unique molécule visant plusieurs cibles devrait permettre d’aboutir en clinique à de meilleurs résultats que l’utilisation de plusieurs principes actifs, chacun ne visant qu’une cible. Nos travaux se sont appuyés sur des résultats précédemment obtenus au laboratoire et ont donc eu pour objectif de pharmacomoduler les molécules inhibant le plus fortement l’acétylcholinestérase, dans le but de conserver cette activité tout en leur conférant une composante agoniste des récepteurs 5 HT4 ainsi qu’en les rendant également inhibitrices du site périphérique de l’acétylcholinestérase.

  • Titre traduit

    Conception, synthesis and biological evaluation of new compounds bearing a dual activity for the treatment of Alzheimer’s disease


  • Résumé

    Alzheimer’s disease (AD) concerns a growing number of patients, about one million in France. Yet no curative treatment currently exists. Most of researches led to fight this multifactorial and complex disease aimed acetylcholinesterase with the goal of slowing down its activity. This allowed the obtention of drugs showing only a symptomatic and moderate action. Furthermore, it has been determined that besides its esterase role, this enzyme participates, via its peripheral anionic site, to the formation of amyloid plaques, which are considered as one of the main neurotoxic factor with AD pathogenesis of the disease. Moreover, other targets of interests have been identified, in particular the 5-HT4 serotonin receptors which activation allows the release of a neuroprotective peptide, sAPPα. The obtention of an agonist of these receptors would then allow the hope of getting a curative treatment. Lastly, a recent approach called "multi-target-directed ligand" has shown that in spite of a more complex initial research phase, the implementation of a unique molecule aiming at several targets should allow getting better results than using several active principles, each aiming only one target. Our work leaned on results previously obtained in the laboratory and so had the objective to pharmacomodulate the most potent acetylcholinesterase inhibitors, in order to keep this activity while confering them peripheral anionic site inhibition and/or 5-HT4 receptors agonist activity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (292 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 191-196

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque Madeleine Brès (Santé).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 12 CAEN 4002
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8847
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