Chimie et Radiochimie de dérivés pipéridiniques pour l'imagerie TEP des récepteurs aux opiacés de sous-type kappa

Chemistry and Radiochemistry of Piperidine Derivatives for Kappa Opioid Receptor PET Imaging

• Auteur / Autrice : Sébastien Schmitt
• Direction : Cécile Perrio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : himie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fluor -- Composés

Opioïdes

Tomographie par émission

Radiochimie

Produits radiopharmaceutiques

Résumé

Dans le but d’élaborer un radiopharmaceutique pour l’étude des phénomènes d’addiction par imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) des récepteurs aux opiacés de sous-type kappa (KOP-R), nous nous sommes intéressés à la synthèse et radiosynthèse de dérivés pipéridiniques fluorés par référence avec le JDTic, un antagoniste puissant et sélectif des KOP-R. Nous avons mis au point la synthèse de quatre ligands originaux des KOP-R, qui ont été évalués in vitro comme affins et sélectifs. Nous avons réalisé le marquage au fluor-18 (émetteur +, t1/2 = 110 min) du ligand le plus actif, et développé sa radiosynthèse automatisée sur module de production. En parallèle nous avons étudié la synthèse diastéréosélective de (3R*,4R*)- et (3R*,4S*)-4-aryl-4-alkyl-3-méthylpipéridines, ainsi que le radiomarquage au fluor-18 de 4-fluorométhylpipéridines. Enfin, en travauxDans le but d’élaborer un radiopharmaceutique pour l’étude des phénomènes d’addiction par imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) des récepteurs aux opiacés de sous-type kappa (KOP-R), nous nous sommes intéressés à la synthèse et radiosynthèse de dérivés pipéridiniques fluorés par référence avec le JDTic, un antagoniste puissant et sélectif des KOP-R. Nous avons mis au point la synthèse de quatre ligands originaux des KOP-R, qui ont été évalués in vitro comme affins et sélectifs. Nous avons réalisé le marquage au fluor-18 (émetteur +, t1/2 = 110 min) du ligand le plus actif, et développé sa radiosynthèse automatisée sur module de production. En parallèle nous avons étudié la synthèse diastéréosélective de (3R*,4R*)- et (3R*,4S*)-4-aryl-4-alkyl-3-méthylpipéridines, ainsi que le radiomarquage au fluor-18 de 4-fluorométhylpipéridines. Enfin, en travaux annexes, nous avons étudié une méthodologie originale de fluoration et radiofluoration de sultones fonctionnalisées pour le marquage au fluor-18 de macromolécules.

With the aim of developing a radiopharmaceutical for Positron Emission Tomography (PET) imaging of kappa opioid receptor (KOP-R), we investigated the synthesis and the radiosynthesis of fluorinated piperidines derived from JDTic, a potent and selective KOP-R antagonist. We developed the synthesis of four original KOP-R ligands that have been found to display affinity and selectivity in vitro. We performed the radiolabelling with fluorine-18 (+ emitter, t1/2 = 110 min) of the more potent ligand and developed its automated radiosynthesis. In addition, we studied the diastereoselective synthesis of (3R*,4R*)- and (3R*,4S*)-4-aryl-4-alkyl-3-methylpiperidines, and the radiolabelling with fluorine-18 of 4-fluoromethylpiperidines. Finally, in ancillary works, we developed an original methodology of fluorination and radiofluorination of functionalized sultones for labeling with fluorine-18 of macromolecules.