Acide hyaluronique et dépendance œstrogénique des cellules de carcinome mammaire humain MCF-7

par Marion Vanneste

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Pierre-Jacques Bonnamy.

Soutenue en 2012

à Caen .


  • Résumé

    L’acide hyaluronique (AH), glycosaminoglycanne non sulfaté de haut poids moléculaire, et son récepteur membranaire CD44 sont connus pour être associés aux mécanismes de tumorisation. Pour montrer leur implication dans les altérations de la signalisation oestrogénique des carcinomes mammaires, l’expression génique de la hyaluronate synthase-2 (HAS2) a été modifiée de manière stable dans les cellules MCF7. La surexpression de HAS2 diminue la dépendance œstrogénique des MCF7 et induit une résistance aux antagonistes de l’œstradiol (E2) sans altérer les fonctionnalités des récepteurs alpha de l’E2 (ERα). Elle aboutit également à une répression marquée des gènes-cibles de l’E2 (récepteur de la progestérone (PGR), cycline D1) dépourvus de séquence cis ERE (Estrogen Responsive Element) par un mécanisme impliquant probablement une répression des histone déacétylases. A l’inverse, la sous-expression de HAS2 augmente la prolifération E2-dépendante des MCF7 et leur sensibilité aux anti-œstrogènes. Bien que sans effet significatif sur la fonctionnalité des ERα, elle augmente spécifiquement l’expression œstrogéno-dépendante de PGR, suggérant une implication des séquences promotrices non-ERE dans les effets biologiques médiés par les interactions AH/CD44. La plupart des effets résultant des altérations géniques de HAS2 disparaissent dans les cellules LTED (long term estrogen deprived) suggérant que les voies de signalisation induites par la disparition de l’E2 sont similaires à celles activées par les interactions AH/CD44. En conclusion, les interactions AH/CD44 apparaissent conditionner la réponse œstrogénique des cellules de carcinome mammaire et pourraient être utilisées comme indicateurs pronostiques ou cibles potentielles des thérapies utilisées dans le cancer du sein.

  • Titre traduit

    Hyaluronan and estrogen dependence in human breast carcinoma MCF-7


  • Résumé

    Hyaluronan (HA), a high molecular weight and non-sulfated glycosaminoglycan, and its cell membrane receptor CD44 are known to be associated with tumorisation. To highlight their involvement in the alterations of estrogen (E2) signaling in breast cancer cells, expression of HAS2 (coding for hyaluronate synthase-2) has been stably modified in human breast cancer cell line MCF7. HAS2 overexpression decreased estrogen-dependent cell proliferation and induced resistance to antiestrogens without altering estrogen receptor (ER) -α functions (expression, ligand binding, transactivating activity). HAS2 overexpression also led to a marked repression of estrogen target genes devoid of ERE (estrogen response elements) sequences in their promoters (progesterone receptor (PR), cyclin D1) likely through a mechanism related to histone deacetylases inhibition. On the contrary, under-expression increased both estrogen–dependent cell growth and antiestrogen sensitivity. Despite the lack of changes in ER functions, HAS2 under-expression increased specifically the estrogen–dependent expression of PGR suggesting an ERE-independent mechanism. Most of the effects triggered by alterations in HAS2 expression disappeared in long term estrogen deprived cells suggesting that intracellular signaling pathways activated by estrogen withdrawal were similar to those triggered by HA/CD44 interactions. In conclusion, HA/CD44 may condition estrogen response in breast tumor cells and could be useful as prognostic factor or as potential target for breast cancer therapies.

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  • Détails : 1 vol. (276 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.256-276

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