Immunopathology of primary Sjögren’s syndrome (role of B lymphocyte, FLT3 ligand and BAFF) and the clinical consequences

par Gabriel J. Tobon

Thèse de doctorat en Immuno-Rhumatologie

Sous la direction de Jacques-Olivier Pers.

Le président du jury était Pierre Youinou.

Le jury était composé de Jacques-Olivier Pers, Pierre Youinou, George C Tsokos, Juan Manuel Anaya Cabrera, Laurent Corcos.

Les rapporteurs étaient George C Tsokos, Juan Manuel Anaya Cabrera.

  • Titre traduit

    Immuno-pathologie du syndrome de Gougerot-Sjögren (rôle du lymphocyte B, FLT3-L et BAFF) et les conséquences cliniques


  • Résumé

    Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) est une épithélite auto-immune caractérisée par des lésions des glandes exocrines et manifestations systémiques. Une des complications majeures est la survenue chez 5% des malades, d’un lymphome non-hodgkininen (NHL). La contribution majeure des lymphocytes B (LB) a récemment été démontrée. Dans ce travail, nous avons voulu aborder des sujets cliniques et fondamentaux concernant le rôle des LB dans le SGS. Dans un premier temps, nous avons démontré que des LB mémoires sont visibles dans des infiltrats des échantillons de la peau et sa présence peut aider au diagnostic. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que la cytokine FLT3-L augmentée (une cytokine impliquée dans l’ontogenèse des LB et lympho-prolifération) est associée à une distribution anormale des LB dans les malades. En plus, le rôle prolifératif de FLT3-L sur les LB pourrait expliquer l’évolution vers le NHL. Dans un troisième temps, nous avons étudié une autre cytokine dérégulée dans le SGS (la cytokine BAFF) et nous avons confirmé le rôle d’un nouveau variant de BAFF produit par l’épissage alternatif de l’exon 4 (∆4BAFF) comme un facteur de transcription de son propre gène. Ce nouveau variant est beaucoup plus exprimé au cours des maladies autoimmunes, et son expression est contrôlée par l’interferon gamma et la protéine SC35. Tous ces données montrent pour la première fois, un nouveau concept à savoir la possibilité pour une cytokine d’être régulée par un variant provenant de l’épissage alternatif de son propre gène. Ensemble, ces résultats montrent le rôle des cytokines impliquées dans l’ontogenèse et la survie des LB, dans la physiopathologie du SGS.


  • Résumé

    Primary Sjögren’s Syndrome (pSS) is a systemic autoimmune disease characterized by sicca symptoms and a broad variety of systemic manifestations. The most severe complication of the disease is the development of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) in 5% of patients. Recent evidence indicates a major contribution of B cells. In this work, we developed clinical and basic research subjects, related to the role of B-cell in the pathogenesis of pSS. In the first section, we showed that memory B-cell infiltrates are present in pSS and may be used as an additional diagnostic and follow-up tool. In the second section, we showed that high serum levels of the cytokine called FLT3-L (a cytokine implicated in B-cell ontogenesis and lymphoproliferation) are associated with abnormal B-cell distribution, characteristic of pSS; and disease clinical activity. In addition, this cytokine may explain the development of lymphoma. In the third section, we demonstrated that ∆4BAFF (a new variant of BAFF, due to the alternative splicing of exon 4) is a transcription factor of its own gene. Interestingly, this new variant is mainly detected in autoimmune diseases and its expression is regulated by IFN-y and SC35 protein (one of the proteins implicated in the splicing machinery). This finding provides an expanded conceptual view of BAFF gene regulation in autoimmune diseases, and contributes to a better understanding of the mechanisms involved in BAFF up-regulation in autoimmunity. Collectively, these results are of clinical and fundamental basic interest in pSS, in the diagnostic, physiopathology and therapeutic contexts.


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