Rôle du TLR9 dans la maturation des lymphocytes B : implication dans la physiologie du syndrome de Gougerot-Sjögren

par Thomas Guerrier

Thèse de doctorat en Biologie-santé

Sous la direction de Christophe Jamin.

Le président du jury était Dominique Wachsmann.

Le jury était composé de Christophe Jamin, Dominique Wachsmann, Lionel Prin, Ahmad Faili, Jacques-Olivier Pers.

Les rapporteurs étaient Lionel Prin, Ahmad Faili.


  • Résumé

    Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) est une maladie auto-immune systémique. Il se caractérise principalement par une infiltration lymphocytaire des glandes salivaires (GS) et lacrymales responsable d’une sécheresse buccale et oculaire. Par ailleurs,les Toll-like récepteurs (TLR) endosomaux – notamment le TLR9 qui reconnait l’acide désoxyribonucléique (ADN) microbien mais aussi, dans certaines conditions, l’ADN du soi –s’avèrent être importants pour l’activation des lymphocytes B (LB) lors du lupus, une maladie proche du SGS. Nos travaux montrent que la stimulation du TLR9 chez les LB transitionnels,des LB immatures fraichement émigrés de la moelle osseuse, favorise leur différenciation selon la voie des LB de la zone marginale, et entraine la sécrétion d’auto-anticorps. L’analyse des LB infiltrant les GS lors du SGS révèle que ce phénomène pourrait être impliqué dans la physiopathologie de cette maladie. De plus, nous montrons que LL37, un peptide produit dans les GS, pourrait participer à l’activation du TLR9 des LB transitionnels. Enfin, nous avons mis en évidence une inattendue expression du TLR9 à la surface des LB. Si l’étude des conséquences fonctionnelles de cette localisation reste à poursuivre, elle semble avoir un effet négatif sur la stimulation du TLR9 endosomal. En conclusion, ces résultats suggèrent que leTLR9 puisse être une nouvelle cible thérapeutique lors du SGS.

  • Titre traduit

    Impact of TLR9 activation on B cell differentiation : consequences for Sjögren’s syndrome pathophysiology


  • Résumé

    Primary Sjögren’s syndrome (pSS) is a systemic autoimmune disease. It is mainly characterized by B cell and T cell infiltration in lacrimal and salivary glands (SG) responsible for eye and mouth dryness. In addition, endosomal Toll-like receptors (TLR) – especially TLR9 which recognizes microbial deoxyribonucleic acid (DNA) and also, under certain conditions, self DNA – are important for B cell activation during lupus, a disease close topSS. Our work shows that TLR9 stimulation on transitional B cells, immature B cells freshly emigrated from bone marrow, promotes their differentiation into marginal zone B cell pathway and drives to auto-antibodies production. Analysis of infiltrating B cells in pSS SG reveals that this phenomenon might be involved in the pathogenesis of the disease.Furthermore, we show that LL37, a peptide produced in the SG, could participate in TLR9activation of transitional B cells. Finally, we demonstrated an unexpected TLR9 expression on B cell surface. If the functional consequences of this localization remain to be more precisely evaluated, it seems that cell surface TLR9 has a negative effect on endosomal TLR9 stimulation. In conclusion, these results suggest TLR9 could be a new therapeutic target incase of pSS.


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