Variations structurales du génome et pathologies humaines : recherche de nouveaux marqueurs génétiques impliqués dans les ischémies cérébrales du sujet jeune

par Sylvia Redon

Thèse de doctorat en Biologie-Santé. Génomique

Sous la direction de Claude Férec.

Le président du jury était Serge Timsit.

Le jury était composé de Claude Férec, Serge Timsit, Emmanuelle Génin, Eric Le Guern, Richard Redon.

Les rapporteurs étaient Emmanuelle Génin, Eric Le Guern.


  • Résumé

    Ce travail de thèse a permis, dans un premier temps, de mettre en évidence de nouveaux grandsréarrangements dans trois pathologies étudiées au laboratoire : la mucoviscidose, la pancréatitechronique et l’hémochromatose. En particulier, ces travaux ont permis de trouver de nouveaux CNVs(Copy Number Variations) pathologiques dans le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembraneconductance Regulator), de mieux comprendre les mécanismes d’un remaniement complexe dansPRSS1 (Protease Serine 1) et d’aider à caractériser finement un réarrangement dans HFE(Hemochromatosis). Ces études ont donc servi de preuve de concept pour l’utilisation de puces à ADN àl’échelle d’un gène et dans des zones difficiles car riches en séquences répétées.Dans un second temps, la recherche de facteurs de susceptibilité génétiques aux infarctus cérébraux(AICs) du sujet jeune a été réalisée chez 168 cas et 200 témoins âgés de moins de 40 ans. Dans notrepopulation, l’hypertension, les migraines, le tabac, et la prise de stupéfiants sont des facteurs de risqueimportants, multipliant respectivement par 35, 3,8, 4 et 2,8 le risque d’AIC. Notre étude pangénomiquepar CGH-array (Comparative Genomic Hybridization-array) a mis en évidence 98 régionspolymorphiques dans le génome humain. Parmi elles, la délétion d’une partie du gène NOTCH2, pourraitjouer un rôle protecteur dans la survenue des AICs (OR=0,11 [0,01-0,87] ; p=0,013) mais qui ne dépassepas le seuil fixé par la correction de Bonferroni). Ce travail a également mis en évidence environ 400CNVs rares, dont deux récurrents chez les cas, l'un portant les gènes CRELD2 (cysteine-rich with EGFlikedomains 2) et AGL12 (asparagine-linked glycosylation 12, alpha-1, 6-mannosyltransferase) (p=0,02)et le deuxième situé en 5’ du gène VBP1 (von Hippel-Lindau binding protein 1) (p=0,04). Enfin, uneapproche gènes candidats a été effectuée sur les gènes NOTCH2 et ALOX5AP (5-lipoxygenaseactivating protein) sans donner de résultats significatifs. Ceci a également été réalisé sur les mutationsprincipales de trois gènes de la coagulation (Facteur II, Facteur V Leiden et MTHFR). Une associationsignificative a été mise en évidence entre la C677T du gène MTHFR (5,10-methyltetrahydrofolate) et lesinfarctus cérébraux du sujet jeune (OR=2,39, p=0,02 pour le génotype TT). Ce travail de thèse a permisde confirmer l’existence de facteurs de risque environnementaux et génétiques déjà connus mais surtoutd’émettre de nouvelles hypothèses génétiques dans la survenue des AICs du sujet jeune.

  • Titre traduit

    Human genome variations ans disorders : identification of new genetic susceptibility loci in young ischemic strokes


  • Résumé

    The use of locus-specific array-CGH (Comparative Genomic Hybridization) has allowed us to detect largerearrangements in three pathologies of our laboratory: cystic fibrosis, chronic pancreatitis andhemochromatosis. We successfully observed new pathological CNV (Copy Number Variations) in theCFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) gene and characterized complex eventsin PRSS1 (Protease Serine 1) and HFE (Hemochromatosis) genes, showing that the use of thistechnique is possible even in regions with high sequence homologies.We also confirmed that hypertension, migraine, tobacco and drugs are high significant risk factors forischemic strokes (IS) in young population (under 40 years) (OR=35, 3.8, 4 and 2.8, respectively). Then,we tried to identify new genetic susceptibility loci using a pangenomic approach. Among the 98 copynumber polymorphisms (CNP) observed, an interstitial NOTCH2 deletion is candidate for a protective rolein IS (OR=0.11 [0.01-0.87] ; p=0.013 before Bonferonni correction). We also observed approximately 400uncommon CNV, two of them being particularly reccurent in patients: a 22q13.31 duplication containingCRELD2 (cysteine-rich with EGF-like domains 2) and AGL12 (asparagine-linked glycosylation 12, alpha-1, 6-mannosyltransferase) genes (p=0.02) and a Xq28 deletion localised in the 5’ region of the VBP1 (vonHippel-Lindau binding protein 1) gene (p=0.04). We also applied a candidate-gene approach onNOTCH2, ALOX5AP (5-lipoxygenase activating protein) and coagulation genes (Factor II, Factor VLeiden and MTHFR). A significant association was found for the C677T in the MTHFR gene (5,10-methyltetrahydrofolate) and young ischemic strokes (OR=2.39, p=0.02 for TT genotype). In conclusion,this study confirmed the implication of environmental and genetic factors in ischemic strokes before 40years and suggests new genetic risk factors for IS.

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