Etude des mécanismes de la carcinogénèse gastrique induite par Helicobacter pylori impliquant la transition épithélio-mésenchymateuse

par Emilie Bessede

Thèse de doctorat en Sciences, technologie, santé. Microbiologie-Immunologie

Sous la direction de Francis Mégraud.

Soutenue le 17-12-2012

à Bordeaux 2 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) .

Le président du jury était François-Xavier Mahon.

Le jury était composé de Francis Mégraud, Peter Malfertheiner, Michel Rigaud, Christine Varon.

Les rapporteurs étaient Paul Hofman, Eliette Touati.


  • Résumé

    L’infection par Helicobacter pylori touche environ la moitié de la population mondiale et est responsable de plusieurs pathologies gastro-intestinales incluant l’adénocarcinome gastrique. Les mécanismes de la carcinogénèse induite par H. pylori ne sont pas clairement élucidés. Mais, l’oncoprotéine CagA que possèdent certaines souches est très impliquée dans la carcinogénèse gastrique ; elle induit l’apparition d’un phénotype particulier, dit colibri, qui mime une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). De plus, CagA déstabilise les jonctions cellulaires en perturbant la E-cadhérine. Les objectifs de ces travaux ont été de déterminer si H. pylori induit une véritable EMT et si cette EMT est à l’origine de l’émergence de cellules souches cancéreuses (CSC). De plus, nous avons étudié le rôle joué par la protéine IQGAP1, protéine assurant le maintien des jonctions cellulaires, dans la carcinogénèse gastrique induite par H. pylori. Ces travaux ont montré que H. pylori induit une EMT in vitro. Cette EMT est à l’origine de l’émergence de cellules CD44high présentant les caractéristiques de CSC. L’étude du rôle de IQGAP1 au cours de la carcinogénèse gastrique liée à H. pylori a permis de déterminer son implication dans l’apparition de lésions néoplasiques dans un modèle de souris transgéniques hétérozygotes pour IQGAP1. En outre, IQGAP1 apparaît comme une protéine dont l’expression est modifiée par l’infection à H. pylori et par l’EMT induite par cette bactérie in vitro. Nos résultats permettent de mieux comprendre le mécanisme physiopathologique de l’adénocarcinome gastrique et seront potentiellement utiles au développement de nouvelles thérapeutiques anti-cancéreuses.

  • Titre traduit

    Study of gastric carcinogenesis induced by helicobacter pylori and implicating the epithelial to mesenchymal transition


  • Résumé

    Helicobacter pylori infection is found in about half of the world population and is responsible for several gastrointestinal pathologies, including gastric adenocarcinoma. The mechanisms of the carcinogenesis due to H. pylori remain unclear. However, the link with gastric adenocarcinoma is partly due to the H. pylori CagA oncoprotein. CagA is responsible for a particular cell phenotype in vitro, the “hummingbird” phenotype which corresponds to an elongation of the cells, mimicking an epithelial to mesenchymal transition (EMT). EMT participates to carcinogenesis, and is involved in the generation of cancer stem cells (CSC). Moreover, CagA destabilize the cell junctions. This study aimed to determine wether H. pylori induces a true EMT, and if so, wether this EMT can generate CSCs. The role of IQGAP1, which is a scaffold protein involved in cell adhesion, was also studied in cases of gastric carcinogenesis due to H. pylori. We demonstrated that H. pylori induces an EMT in vitro. Moreover, we showed that this EMT is responsible for the emergence of CD44high cells which have the same characteristics as the CSCs. IQGAP1 has been identified as a protein implicated in neoplastic lesion development in a transgenic mouse model heterozygous for IQGAP1. Moreover, in vitro, the expression of IQGAP1 was modified by H. pylori infection and more specifically by the EMT induced by H. pylori. Our results allow a better understanding of gastric adenocarcinoma pathophysiology and will be helpful in developing new cancer chemotherapies.


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