Rôles des facteurs angiogéniques dans le système nerveux central

par Sylvaine Guérit (Guerit)

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et physiopathologie

Sous la direction de Andreas Bikfalvi.

Soutenue le 18-12-2012

à Bordeaux 1 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) .

Le président du jury était Pascal Branchereau.

Le jury était composé de Jean-Jacques Feige.

Les rapporteurs étaient Gilles Fortin, Gilles Pagès.


  • Résumé

    Les réseaux vasculaires et nerveux présentent des similitudes frappantes (points de branchements, superposition, voies afférentes/efférentes, …) et tous deux interagissent lors du développement ou dans le cadre de pathologies.Dans un premier projet, nous avons voulu déterminer si un facteur pro-angiogénique, c'est-à-dire induisant la formation de nouveaux vaisseaux, peut avoir un effet direct sur le réseau neuronal. Des études menées in vitro ou in vivo chez l’adulte, ont montré une implication directe du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) sur le système nerveux (survie, prolifération neuronale, croissance axonale, …). Nous avons cherché à savoir si ce facteur a un effet sur le développement ou l’activité des réseaux neuronaux lors de la vie embryonnaire alors que les systèmes vasculaires et nerveux se mettent progressivement en place. Avec une approche électrophysiologique, nous avons focalisé notre attention sur les motoneurones de la moelle épinière de souris entre les stades E13,5 et P0. Nos résultats montrent que le VEGF augmente de façon significative la fréquence des activités synaptiques liées à la libération de GABA et de Glycine pendant une fenêtre temporelle correspondant à la mise en place de ces mêmes activités (E13,5 et E15,5). Cet effet modulateur met en évidence un nouveau rôle du VEGF dans la maturation fonctionnelle des réseaux neuronaux et ouvre de nouvelles perspectives dans l’étude des neurodégénérescences précoces. Dans un second projet, nous nous sommes intéressés au glioblastome, cancer cérébral très invasif. Nous montrons que l’inhibition d’IRE1 (Inositol Requiring-Enzyme 1, senseur du stress du réticulum endoplasmique) dans un modèle d’implantation orthotopique chez la souris induit la formation de tumeurs plus petites, moins vascularisées et plus dispersées avec un meilleur pronostic de survie. Nous observons aussi des altérations du microenvironnement tumoral (matrice extracellulaire, réaction astrocytaire) avec des modifications de l’expression de nombreux facteurs de croissance dont le TGFß.


  • Résumé

    The nervous and the vascular systems share similarities (branching points, afferent/efferent parts …) and are closely connected during development and pathology.In the first part of this project, we questioned whether the pro-angiogenic key factor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), which promotes new blood vessels formation, can directly interact with neural networks while nervous and vascular systems are developing. In the present study, using an electrophysiological approach, we focused on the effect of VEGF on embryonic spinal lumbar motoneurons (MNs). Our results demonstrate that VEGF increases the frequency of the GABA/glycinergic events at early developmental stages (E13.5 and E15.5) but not at the perinatal stage E17.5. Our data highlight a new role for VEGF which can control both the maturation of the vascular and neuronal networks and may likely be involved in early MNs degeneration.In the second part, we focused on glioblastoma, the most agressive form of brain cancer. Our results show that inhibition of IRE1 (Inositol Requiring-Enzyme 1, stress sensor of endoplasmic reticulum) leads to formation of smaller, less vascularized, more invasive tumors with a better prognosis. We also observe that tumoral microenvironnement is altered (reactive astrogliosis, extracellular matrix) and expression of several growth factors like TGFß is modified.


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