Extension et validation de l’outil Geant4 dans le cadre du projet Geant4-DNA pour la prédiction des dommages biologiques radio-induits à l’échelle cellulaire

par Ngoc Hoang Tran

Thèse de doctorat en Physique nucléaire

Sous la direction de Sébastien Incerti et de Christophe Champion.

Le président du jury était Philippe Moretto.

Le jury était composé de Barbara Mascialino.

Les rapporteurs étaient Marie-Claude Bordage, Jocelyn Hanseen.


  • Résumé

    L’étude des effets biologiques des radiations ionisantes à l’échelle de la cellule individuelle et en particulier sur l’ADN du noyau cellulaire reste un enjeu majeur de la radiobiologie actuelle. L’objectif principal des recherches actuelles est de déterminer quels peuvent être les effets biologiques délétères des radiations ionisantes pour la santé humaine, en particulier dans le domaine des faibles doses de radiation. Afin d’étudier précisément la réponse des cellules aux radiations ionisantes, de nombreuses études expérimentales des effets des radiations ionisantes sur les cellules, tissus et organismes biologiques aux basses énergies ont accumulées de grandes quantités de données de qualité sur la réponse de cellules aux radiations. Il existe également de nombreux modèles semi-empiriques de survie cellulaire qui incorporent des paramètres biologiques et physiques. En parallèle, des stochastiques basées sur la technique « Monte Carlo » pour modéliser les processus élémentaires en physique, chimie et biologie sont en cours de développement. L’outil Geant4 développé dès 1993 (CERN et KEK) en utilisant des techniques informatiques de dernière génération (C++) permet à l’utilisateur de construire une simulation complète grâce à de nombreuses fonctionnalités : formes géométriques, matériaux, particules élémentaires, processus physiques électromagnétiques et hadroniques, visualisation, analyse de données, interactivité et extensibilité… Cependant, Geant4 présente un certain nombre de limitations pour la simulation des effets biologiques des radiations ionisants à l’échelle subcellulaire : les modèles standard ne prennent pas compte le technique « pas-à-pas », les modèles physique sont limités à basse énergie, il n’a pas des descriptions des cibles moléculaires et Geant4 n’est pas capable de simuler les étapes physico-chimique et chimique nécessaire pour déterminer l’oxydation des bases et les éventuelles cassures d’ADN.Dans ce contexte, le projet Geant4-DNA propose d’étendre Geant4 afin de modéliser les interactions des radiations ionisantes à l’échelle de la cellule biologique et la molécule d’ADN et aux basses énergies. Au cours du travail de thèse, j’ai tout d’abord validé les modèles physiques en comparant les résultats de simulation à une grande collection de données expérimentales disponibles dans la littérature. L’accord entre les valeurs de sections efficaces totales et différentielles et les mesures expérimentales a été quantifié à l’aide du test statistique Kolmogorov-Smirnov. J’ai par la suite amélioré les classes des processus de diffusion élastique des électrons et travailler sur les calculs théoriques du modèle de diffusion élastique des protons et des alphas dans l’eau liquide auparavant inexistant dans Geant4-DNA. J’ai effectué une combinaison des processus multi-échelles des modèles de Geant4-DNA (à l’échelle microscopique) avec les modèles électromagnétiques disponibles dans l’outil Geant4 (les processus d’interaction des photons et autres modèles de Geant4). A la fin de mon travail, j’ai participé à l’estimation des performances de Geant4-DNA pour la dosimétrie dans des géométries de petite taille (jusqu’à l’échelle du nanomètre) dans l’eau liquide à l’aide des distributions « Dose Point Kernel ». J’ai ensuite calculé les fréquences de dépôts d’énergie dans des petits cylindres de dimensions nanométriques correspondant à des cibles biologiques et des modèles de noyau cellulaire humain simplifié pour l’estimation des cassures directes simple et double. Mon travail de thèse a fournit les premiers résultats de Geant4-DNA pour la prédiction de cassure de brin d’ADN combinant physique et géométries à l’échelle de l’ADN. Enfin, nous avons développé des classes de processus et modèles basés sur l’approche CTMC-COB (Classical Trajetory Monte Carlo avec critère d’Over Barrier) spécifique aux bases de la molécule d’ADN et à l’eau liquide.


  • Résumé

    A large experimental and modeling activity is currently taking place, aimed at better understanding the biological effects of ionizing radiation at the molecular scales. Considerable amounts of experimental data have been accumulated over the past decades in order to measure quantities such as macroscopic cellular survival curves and DNA strand damages after irradiation. In parallel, computer codes have been proposed to use a stochastic approach based on Monte Carlo technique to model physical interaction in the irradiated medium. The Geant4 toolkit uses the object-oriented technology (C++) to describing particle-matter interactions, such as bio-medical physics and space physics, from sub-micrometer cells up to planetary scales. Geant4-DNA project is included in the Geant4 toolkit and benefits from the easy accessibility of the Geant4 code for the development of a computing platform allowing estimation effects of ionizing radiations. In my thesis, firstly, I have contributed in the project the validation of various models with the experimental data collections extracted from the recent literature. A good agreement between total and differential cross section values corresponding to each available Geant4-DNA model and experimental data is validated by Kolmogorov-Smirnov testing. Secondly, I have improved elastic scattering process and working on the calculation of the DDCS for proton elastic scattering in water in the Geant4-DNA. In addition, I have combined Geant4 electromagnetic processes with the Geant4-DNA. This combination brought additional Geant4 simulation capabilities in complement of the possibility to combine Geant4-DNA models with other Geant4 electromagnetic models at different sizes and energy scales in a single simulation application. Finally, we have presented the usage of Geant4-DNA physics processes in nanometer-size targets fully implemented in a single Geant4 application. The frequencies of the deposited energy and number of direct DNA single strand break and double strand break in the simplified nucleus model are compared with other codes results and with a collection of experimental data on direct DNA dimensions on plasmid DNA. Furthermore I have implemented in Geant4-DNA theoretical cross sections of physics processes based on a Classical Trajectory Monte Carlo (CTMC) approach for modeling the detailed transport of protons and neutral hydrogen atoms in liquid water and in DNA nucleobases.


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