Activation des cellules Natural Killer par les endocannabinoïdes Anandamide et 2-Arachidonoyl-glycérol

par Thomas Bouachour

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Yves Delneste.

Soutenue en 2012

à Angers .


  • Résumé

    Les endocannabinoïdes, anandamide (AEA) et 2-arachidonoylglycérol (2-AG), appartiennent au système endocannabinoïde et sont impliqués dans la régulation de nombreux systèmes biologiques. Ils ont un rôle dans la modulation du système immunitaire et la défense anti-tumorale. Dans cette étude, nous avons montré que l'AEA et le 2-AG peuvent moduler l'activation des cellules Natural Killer CD56 + CD3- (NK) et des cellules NK92. A de faibles doses, ils potentialisent la production d'IFN γ induite par des doses suboptimales d'IL-12, d'IL-15 et d'IL-2. En outre, l'AEA et le 2-AG potentialisent la cytotoxicité des cellules NK. Des expériences de quantification des transcrits codant FasL, TRAIL, perforine et granzyme et des expériences d'inhibition indiquent que cette augmentation de la cytotoxicité est corrélée à une augmentation de l'expression de FasL, tandis que la production de granzyme, de perforine et l'expression TRAIL reste inchangées. Les effets des endocannabinoides sur les cellules NK sont inhibés en présence d'un antagoniste du récepteur endocannabinoidien de type 2 (CB2). Ces travaux in vitro on été confirmés in vivo sur un model de tumeur murine. Les cellules NK murines stimulées ex-vivo par les endocannabinoides et réinjectées en intra-tumoral, induisent un ralentissement significatif de la croissance tumorale Ces résultats montrent pour la première fois que les endocannabinoïdes AEA et 2-AG utilisées à faible dose sont impliqués dans la modulation des activités régulatrices (objectivée par la production d'IFN γ) et cytotoxiques des cellules NK.


  • Résumé

    Endocannabinoïds, anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG), belong to the andocannabinoïd system are involved in regulating of many biological systems. They have a role in modulating the immune system and anti-tumor defense. In this study, we show that AEA and 2-AG may modulate the activation of natural killer cells CD56+CD3- (NK) cells and NK92. At low doses , they potentiate the production of IFN gamma induced by suboptimal doses of IL-12, IL-15 and IL-2. In addition, AEA and 2-AG potentiate the cytotoxicity of NK cells. Experiments to quantify transcripts encoding FasL, TRAIL, perforin and granzyme and inhibition experiments indicate that this increase in cytotoxicity was correlated with increased expression of FasL, while production of granzyme, perforin and expression TRAIL remains unchanged. Endocannabinoïd effects on NK cells are inhibited in the presence of antagonist of the type 2 endocannabinoïd receptor (CB2). These in vitro studies have been confirmed in vivo in a murine tumor model. Murine NK cells stimulated ex-vivo by endocannabinoïds and reinjected directly in the tumor, induce a significant slowing of tumor growth. These results show for the first time that endocannabinoïds AEA and 2-AG used at low doses are involved in the modulation of regulatory activities (objectified by the production of IFN gamma) and cytotoxic activities of NK cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (119 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. : 266 réf.

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