Synthèse de dérivés 5-nitroimidazoles à potentialités anti-infectieuses.

par Laura Zink

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Patrice Vanelle et de Maxime D. Crozet.

Soutenue le 07-12-2012

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences Chimiques (Marseille) , en partenariat avec Laboratoire de Chimie organique pharmaceutique (Marseille) (laboratoire) .

Le jury était composé de Patrice Vanelle, Maxime D. Crozet.


  • Résumé

    L'objectif de ce travail consiste en la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. Dans un premier temps, l'étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis du couplage de Suzuki-Miyaura sous irradiation micro-ondes a permis la synthèse de nouveaux produits substitués en position 4 par différents groupements aryle ou styryle. Dans un second temps, la réactivité LD-SRN1 a été étudiée entre le 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et différents nucléophiles centrés sur l'atome de carbone ou de soufre. Cette étude a révélé l'importance de la température dans l'activation de la réaction par transfert monoélectronique. De nouveaux dérivés substitués en position 4 par divers groupements sulfonyles ont ensuite été synthétisés, par réactions SN2 et SNAr entre des dérivés 5-nitroimidazolés et différents anions sulfinates. Cette synthèse a été suivie par la mise au point de tests biologiques sur Trichomonas vaginalis. L'activité trichomonacide a été évaluée sur certaines de ces molécules, à l'origine de relations structure-activité montrant l'influence de la position du groupement sulfonyle substituant le noyau 5-nitroimidazole. La dernière partie de ce travail décrit une réaction de O-arylation pallado-catalysée inattendue et originale, d'un dérivé fluoré en série nitro(o-nitrophényl)imidazole impliquant des acides arylboroniques dans les conditions opératoires de la réaction de Suzuki-Miyaura.

  • Titre traduit

    Synthesis of new potentially anti-infectious 5-nitroimidazole derivatives


  • Résumé

    The aim of this work consists of the synthesis of new potentially bioactive functionalized 5-nitroimidazoles. Initially, the reactivity study of the 4-bromo-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole under microwave-assisted Suzuki-Miyaura cross-coupling conditions gave new derivatives substituted by various aryl or styryl groups in 4-position. In a second step the 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole was prepared in order to study LD-SRN1 reactivity with different carbon and sulphur centered nucleophiles. This study pointed the role of the temperature for the electron transfer reactions. Then, new 4-position sulfonyl substituted derivatives were synthesized by SN2 and SNAr reactions between sulfinate anions and three substrates in 5-nitroimidazole series. This synthesis was followed by the development of biological assays on Trichomonas vaginalis. This assay was performed on some of these molecules, which revealed a relation between the structure and the position of the sulfonyl group and the antitrichomonas activity. The last part of this work describes an unexpected and original palladium-catalyzed O-arylation in fluorinated nitro(o-nitrophenyl)imidazole series involving arylboronic acids under Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction conditions.


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