Etude de la réponse immunitaire innée au cours de l'infection à Orientia tsutsugamushi

par Wiwit Tantibhedhyangkul

Thèse de doctorat en Pathologie humaine

Sous la direction de Jean-Louis Mège.

Le président du jury était Jean-Pierre Gorvel.

Le jury était composé de Jean-Louis Mège, Jean-Pierre Gorvel, Michel Simonet, Patricia Renesto.

Les rapporteurs étaient Michel Simonet, Patricia Renesto.


  • Résumé

    Orientia tsutsugamushi, l'agent pathogène responsable du typhus des broussailles, est une bactérie cytosolique qui envahit l'endothélium et les monocytes/macrophages. La réponse immune à l'infection par O. tsutsugamushi reste à ce jour mal connue. L'objectif de cette thèse est de mieux comprendre la réponse des cellules de la réponse immune innée humaine à O. tsutsugamushi. Nous avons montré que O. tsutsugamushi se réplique dans les monocytes humains. En utilisant un microarray portant sur la totalité du génome, nous avons également montré que les bactéries vivantes induisent de profondes modifications du profil transcriptionnel des monocytes. C'est ainsi que l'expression des gènes codant l'interféron de type I et des gènes stimulés par l'interféron est fortement augmentée. Les monocytes infectés expriment plusieurs gènes codant des cytokines et des chimiokines inflammatoires, ce qui montre qu'ils sont polarisés vers un phénotype M1 (classically-activated phenotype). Les bactéries vivantes induisent également la sécrétion de l'interleukine-1β et probablement l'activation des inflammasomes et de la caspase-1. O. tsutsugamushi affecte enfin l'expression des gènes associés à l'apoptose et induit la mort d'une partie des monocytes infectés. Nous avons en outre étudié le profil transcriptionnel de patients atteints d'un typhus des broussailles et avons trouvé une signature spécifique incluant la modulation de gènes de type M1 et de gènes stimulés par l'interféron. Nous avons finalement étudié la réponse des macrophages humains dérivés des monocytes à O. tsutsugamushi.


  • Résumé

    Orientia tsutsugamushi, the causative pathogen of scrub typhus, is a cytosolic bacterium that invades endothelium and monocytes/macrophages. So far, the knowledge of immune response to O. tsutsugamushi is still limited. The objective of this thesis is to better understand the response of human innate immune cells against this pathogen. We demonstrated that O. tsutsugamushi was able to replicate in human monocytes. Using whole genome microarrays, we showed that live O. tsutsugamushi induced robust changes in the transcriptional profiles of monocytes. First, type I interferons and interferon-stimulated genes were remarkably up-regulated. Second, infected monocytes expressed several inflammatory cytokine and chemokine genes, and were polarized toward the classically-activated M1 phenotype. Third, live bacteria induced interleukin-1β secretion and likely inflammasome and caspase-1 activation. We also showed that O. tsutsugamushi altered the expression of apoptosis-related genes and induced cell death in monocytes. We extended our work to the study of the transcriptional profiles of patients with scrub typhus and found a specific signature in patients that included the modulation of M1-associated genes and interferon-stimulated genes. We finally studied the response of human monocyte-derived macrophages to O. tsutsugamushi. The transcriptional and functional responses of macrophages to O. tsutsugamushi were roughly similar to those observed in circulating monocytes including type I IFN response, pro-inflammatory cytokine gene expression and IL-1β secretion.


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Informations

  • Détails : 1 vol.(133 p.)
  • Annexes : Bibliogr.127 réf.

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