Microenvironnement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules : angiogenèse et dissémination tumorales

par Emilie Dejean

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Fabienne Meggetto-Pradelle.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les lymphomes pédiatriques les plus fréquents (30% des lymphomes) se caractérisent le plus souvent par l'expression des oncogènes à activité tyrosine kinase NPM-ALK ou TPM3-ALK (nucleophosmin- ou non-muscular tropomyosin 3- anaplastic lymphoma kinase). Au laboratoire, nous avons développé et caractérisé un modèle unique de lymphomes conditionnels (doxycycline dépendant) pour l'expression de ces oncogènes. Grâce à ces modèles, mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence que le VEGF, facteur clé de l'angiogenèse, était surexprimé dans ces lymphomes. Nous avons également montré que l'ARNm du VEGF est contrôlé par un microARN, miR-16 qui est sous-exprimé dans ce type de tumeurs. La réexpression de miR-16 dans des cellules ALK+ entraine une réduction de l'angiogenèse et de la croissance tumorale (Dejean et al. , Leukemia, 2011). Au diagnostic, les patients atteints de ce type de lymphome présentent une dissémination dans 70% des cas. Nous nous sommes intéressés aux facteurs responsables de l'infiltration lymphomateuse, en particulier au niveau de la peau qui est le site le plus souvent envahi. Nous avons montré que les cellules tumorales sécrètent in vitro une cytokine pro-inflammtoire, HMGB1. Nos résultats montrent que cette cytokine est capable d'induire l'hyper-production d'IL-8 par les kératinocytes via PAR2 et NF-?B. L'IL-8 étant une chimiokine pro-inflammatoire, elle est capable d'attirer des cellules de l'inflammation (neutrophiles et macrophages) et les lymphocytes tumoraux au niveau de la peau. Nous avons montré que l'inhibition d'HMGB1 entraine une réduction drastique des capacités invasives des lignées de lymphomes aussi bien in vitro qu'in vivo. Les kératinocytes activés par des facteurs solubles émanant de la tumeur primaire (dont HMGB1) constituraient alors un environnement favorable à l'infiltration de cellules tumorales. Cette étude pourrait être la première à mettre en évidence une niche pré-métastatique au niveau cutané dans les lymphomes ALK+ (Dejean et al. , manuscrit en préparation). Mes travaux de thèse ont montré que le microenvironnement et la sécrétion de facteurs solubles par les cellules tumorales jouent un rôle prépondérant dans l'évolution des lymphomes ALK+. Les lymphocytes tumoraux sont capables d'induire une angiogenèse et une inflammation à distance qui vont entrainer la croissance et la dissémination tumorales.

  • Titre traduit

    Anaplasic large cell lymphoma microenvironment : angiogenesis and dissemination


  • Résumé

    The most frequent lymphoma in childhood is often charaterized by aberrant expression of oncogenes with tyrosine kinase activity: NPM- or TPM3-ALK (nucleophosmin- or non-muscular tropomyosin 3- anaplastic lymphoma kinase). In our laboratory, we developed and charatacterized a conditional mice model for ALK+ lymphoma (Tet-Off). With those models, my work highlighted the role of VEGF in ALK+ lymphoma angiogenesis. We show that VEGF mRNA can be negatively regulated by one microRNA, miR-16 which is underexpressed in thoses tumors, even in human samples. If miR-16 is reexpressed in ALK + cells, we can osbserve a dealy in tumor growth and a reduction of angiogenesis (Dejean et al. , Leukemia, 2011). Anaplasic large cell lymphoma is characterized by frequent extranodal dissemination (70% of cases) which is skin in most cases. We were then interested in identify solubles factors responsible of this epidermotropism. We show that ALK+ cells (cell lines and human samples) secrete a pro-inflammatory cytokine: HMGB1. Our results demonstrate that HMGB1 is able to induce hypersecretion of IL-8 by keratinocytes, via PAR2 and NF-?B activation. IL-8 is a chemokine which can attract cells with specific receptors (CXCR1 and CXCR2). ALK+ tumor cells, cell lines and human samples, express these two receptors. We also show that inhibition of HMGB1 lead to a drastic reduction of invasive abilities of ALK+ cells in vitro and in vivo. Skin, activated by soluble factors from primary tumor, would then constitute a favorable environment for lymphoma dissemination. This study would be the first to highlight the existence of a cutaneous premetastatic niche in anaplasic large cell lymphoma (Dejean et al. , manuscript in preparation). My thesis work demonstrates the importance of microenvironment and solubles factors from primary tumor to tumorigenesis. Lymphomatous cells are able to induce angiogenesis and distant inflammation to cause tumor growth and lymphoma dissemination.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (128 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 120-128

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0308
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