Impact des mutations de la tyrosine phosphatase SHP2 dans la réponse à l'hormone de croissance : conséquences physiopathologiques dans le retard de croissance associé au syndrome de Noonan

par Audrey de Rocca Serra-Nedelec

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Armelle Yart et de Patrick Raynal.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Impact of tyrosine phosphatase SHP2 mutations in response to growth hormone and pathophysiological consequences in Noonan syndrome


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le syndrome de Noonan (SN) est une maladie génétique autosomique dominante relativement fréquente (1/2000 naissances), qui appartient à la famille des syndromes Neuro-Cardio-Facio-Cutanés (NCFC), et qui caractérisée par l'association d'une cardiopathie, d'une dysmorphie faciale et d'un retard de croissance. Dans 50% des cas, le SN est causé par des mutations sur le gène PTPN11, codant la tyrosine phosphatase SHP2. SHP2 joue un rôle essentiel dans le développement et l'homéostasie de multiples tissus et organes par sa capacité à réguler diverses voies de signalisation majeures, telles que les voies Ras/Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK), Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)/Akt et JAK2/STAT5. Si l'on sait que les mutations SN de SHP2 causent son hyperactivation, il reste à comprendre comment cette hyperactivation de SHP2 induit le développement des différents symptômes du SN et notamment le retard statural, dont l'origine reste mal comprise bien qu'il concerne 80% des patients SN. Or, des études cliniques ont révélé que les patients SN présentent des taux normaux d'hormone de croissance (Growth Hormone, GH) associés à des taux faibles d'Insulin-like-Growth-Factor-I (IGF-I), son médiateur biologique, un profil hormonal évocateur d'une résistance à GH. Ces travaux de thèse ont donc eu pour objectifs d'identifier le rôle de SHP2 en aval du récepteur de GH et de déterminer quelles étaient les conséquences physiopathologiques des mutations SN de SHP2 dans la réponse à GH. A l'aide de différents outils moléculaires et cellulaires et d'un modèle murin du SN (souris Ptpn11D61G/+), nous avons montré que SHP2 joue un rôle négatif dans la production d'IGF-I induite par GH, ce qui se traduit par des taux bas d'IGF-I chez des animaux SN en phase de croissance, en association avec un retard statural. D'un point de vue mécanistique, nous avons démontré, par différentes approches, que SHP2 joue un rôle positif dans l'activation de la voie Ras/MAPK induite par GH, sans affecter les autres voies de signalisation activées par le R-GH (JAK/STAT, PI3K/Akt). Nous avons, de plus, disséqué le mode d'action de SHP2 dans l'activation de la voie Ras/MAPK, en montrant que SHP2 joue un rôle positif dans l'activation de Ras en déphosphorylant la protéine adaptatrice Gab1 sur ses sites de recrutement pour un inhibiteur naturel de Ras, RASGAP. Enfin, nous avons pu faire le lien entre ces 2 processus dépendants de SHP2 sous induction par GH, en montrant que l'inhibition des MAPK induisait une augmentation de la production d'IGF-I induite par GH, in vitro et in vivo. De façon importante, cette restauration des taux d'IGF-I chez les souris SN s'accompagne d'une amélioration de leur croissance, suggérant que le ciblage de la voie Ras/MAPK puisse avoir un effet bénéfique sur le retard de croissance des sujets SN. A l'appui de cela, plusieurs études récentes ont montré un effet bénéfique d'un tel traitement sur d'autres traits phénotypiques (cardiopathies, dysmorphie).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (192 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 159-174

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0298
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