Contraintes sélectives et adaptation chez l'homme : histoire évolutive des senseurs microbiens

par Estelle Vasseur

Thèse de doctorat en Génétique évolutive humaine

Sous la direction de Brigitte Crouau-Roy et de Lluis Quintana-Murci.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les Pattern-recognition receptors (PRRs) jouent un rôle clé dans la reconnaissance des microbes par l'hôte. La détection de sélection naturelle sur les gènes codant les PRRs permet de distinguer ceux qui sont essentiels de ceux qui montrent des fonctions plus redondantes. Nous nous intéressons ici à deux familles de PRRs cytosoliques humains: les NOD-like receptors (NLRs) qui reconnaissent a priori des bactéries et des signaux de danger cellulaire et les RIG-I-like receptors (RLRs) détectant les ARN provenant majoritairement de virus. Nous avons séquencé leurs 24 gènes dans un panel d'individus représentatif de la population mondiale. Nous avons d'une part mis en évidence que la majorité des NALPs, l'une des sous-familles de NLRs, était très contrainte, montrant un déficit en mutations non-synonymes. Cela suggère qu'ils ont joué un rôle essentiel et pourraient être impliqués dans des maladies graves ; ils devraient donc être étudiés en priorité dans une perspective médicale. Au contraire, la plupart des NOD/IPAF, autre sous-famille des NLRs, ainsi que les 3 RLRs semblent être impliqués dans des fonctions moins importantes ou plus redondantes, accumulant un grand nombre de changements dans la protéine. Ces données, ajoutées à celles des Toll-like-receptors (TLRs), nous ont permis de proposer un modèle hiérarchique, traduisant les contributions relatives des différentes familles de senseurs microbiens à notre survie. D'autre part, nous avons identifié certains gènes (NLRP1 en particulier) et variants comme étant sous sélection positive : ceux-ci pourraient expliquer les différences de résistance qui existent actuellement face à certaines maladies infectieuses.

  • Titre traduit

    Selective constraints and human adaptation : the evolutionary history of microbial sensors


  • Résumé

    Pattern-recognition receptors (PRRs) constitute key actors in the recognition of microbes by the host. Detecting how natural selection has targeted their genes represents a useful tool to delineate those that are essential with respect to those that are more redundant in immune responses. Here, we studied the levels of naturally-occurring variation of two major families of human intracellular PRRs, the NOD-like Receptors (NLRs), mainly sensing bacteria and cellular danger signals and the RIG-I-like receptors (RLRs), essentially involved in the sensing of viral RNA. To this aim, we sequenced their 24 genes in a panel representative of worldwide diversity. First, we showed that most NALPs, a subfamily of NLRs, were strongly constrained, exhibiting a deficit in non-synonymous mutations. This suggests that they have played a major role in our survival and could be involved in severe diseases; their study should be therefore prioritized from a medical perspective. By contrast, most NOD/IPAF, another subfamily of NLRs, and the 3 RLRs seem to have less important or redundant functions, accumulating a high level of amino acid changes. This data, together with those of the Toll-like-receptors (TLRs), allowed to propose a hierarchical model, highlighting the relative contributions of the different families of microbial sensors to our survival. Furthermore, we identified some genes (NLRP1 in particular) and variants as under positive selection: they could explain some of our actual differences of resistance to infectious diseases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (191 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 117-134

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0274
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