Un nouveau rôle de la tyrosine kinase oncogénique NPM-ALK dans le contrôle de l'expression génique au niveau post-trancriptionnel

par Julie Bergalet

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Estelle Espinos-Parrou.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    ˜A œnew role of the oncogenic tyrosine kinase NPM-ALK in the control of gene expression at the post-transcriptional level


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    La protéine hybride à activité tyrosine kinase, NPM-ALK est exprimée dans 75% des Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules (LAGC). Bien que le phénotype tumoral de ces lymphomes soit en partie associé à l'activation constitutive de nombreuses voies de signalisation (MAPK, PI3K/AKT, Jak/STAT et PLC-gamma), l'identification de nouveaux partenaires de NPM-ALK a permis d'envisager l'existence de nouveaux mécanismes moléculaires participants à son pouvoir oncogénique. Ainsi, la découverte d'interactions entre NPM-ALK et des protéines de liaisons aux ARNm (RNA-Binding protein, RBPs), nous a poussé à émettre l'hypothèse, qu'outre son effet sur la transcription, la tyrosine kinase oncogénique NPM-ALK pouvait également moduler l'expression génique au niveau post-transcriptionnel. Dans la première partie de mon travail (article n°1), j'ai montré que HuR, une AUBP (AU-binding protein qui contrôle le devenir d'ARNm dont l'extrémité 3' non traduite présente des motifs riches en Adénines et Uridines (AU-rich element, ARE), augmente la stabilité et le niveau de traduction de l'ARNm-ARE C/EBPb-beta dans les LAGC ALK+. J'ai également démontré que la tyrosine kinase NPM-ALK augmente l'activité de HuR en modulant ses propriétés biologiques telles que son affinité pour ses ARNm cibles et son recrutement au niveau des polysomes. J'ai enfin déterminé que NPM-ALK et HuR co-localisent dans des granules cytoplasmiques et que HuR est phosphorylée sur résidus tyrosine dans les LAGC ALK+. Dans la deuxième partie de mon travail (manuscrit en préparation), et grâce à la génération d'une série de mutants de HuR, j'ai : 1/ identifié les résidus tyrosine, phosphorylés dans les LAGC ALK+; 2/ démontré l'implication directe de la tyrosine kinase NPM-ALK dans cette phosphorylation; 3/ recherché l'impact de ces phosphorylations sur les propriétés biologiques de HuR (affinité envers ses cibles et localisation subcellulaire). Plus particulièrement, j'ai montré que la phosphorylation du résidu tyr26, localisé dans le motif de reconnaissance aux ARN (RRM1), joue un rôle essentiel dans l'affinité de HuR pour ses ARNm cibles. Il reste aujourd'hui à préciser le rôle de ces phosphorylations dans l'adressage de HuR et de ses cibles aux polysomes. Enfin, il faut démontrer la relevance fonctionnelle de cette phosphorylation sur l'émergence et le maintien des LAGC ALK+. Parallèlement à ce projet qui a été au centre de ma thèse, j'ai également participé à un travail de l'équipe qui a permis de mettre en évidence l'implication de la tyrosine kinase NPM-ALK dans le contrôle de l'expression d'un miRNA, par méthylation de son promoteur. Ce travail s'est basé sur l'exemple du contrôle de l'expression de la protéine anti-apoptotique Mcl1 par le miR-29a. Ces différents travaux sont à l'origine d'une part, de la découverte de deux nouveaux acteurs de la lymphomagénèse dépendante de ALK, l'AUBP HuR et les miRNAs. Ils valident d'autre part le rôle original de NPM-ALK dans la régulation de l'expression génique au niveau post-transcriptionnel.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (246 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 215-243

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0256
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