Caractérisation du rôle d'ephrineB1 et ephrineB2 dans la mise en place du système sensori-moteur chez la souris

par Maëva Luxey

Thèse de doctorat en Gènes, cellules et développement

Sous la direction de Alice Davy.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Le système sensori-moteur permet à un organisme d'interagir avec le monde extérieur par le biais des neurones sensoriels et de réagir à ces informations par le biais des neurones moteurs. La motricité dépend de la connexion stéréotypique des neurones moteurs avec leurs muscles cibles. Ces motoneurones se situent dans la corne ventrale de la moelle épinière et se regroupent en unités fonctionnelles appelées colonnes motrices. Chaque colonne contient des neurones ayant la même identité et allant innerver des tissus cibles périphériques. Cette topographie semble importante pour une innervation correcte car à chaque groupe de motoneurones donné correspond un seul muscle cible. En parallèle, les neurones sensoriels du ganglion rachidien dorsal (DRG) émettent aussi des prolongements pour aller innerver les muscles mais aussi l'épiderme. Cette croissance axonale motrice et sensorielle se fait grâce à un système de guidance moléculaire. De récentes études ont montré que ces molécules de guidance établissaient une interaction entre les motoneurones et les neurones sensoriels permettant une innervation précise. De plus, plusieurs études suggèrent un potentiel rôle du système vasculaire, mis en place plus tôt, dans l'agencement du réseau nerveux à travers certaines de ces protéines. Les récepteurs Eph et leurs ligands, les ephrines constituent l'une de ces familles de molécules de guidance axonale. La signalisation bidirectionnelle qui résulte de leur liaison, est impliquée dans de nombreux processus développementaux chez les Vertébrés et les Invertébrés. Bien que le rôle des Eph/ephrine A ait été bien établi dans la mise ne place du système sensori-moteur in vivo, peu de choses sont connues à propos de l'implication des Eph/ephrine de classe B et de leurs cibles moléculaires dans ce processus développemental. Mes travaux de thèse ont permis de caractériser le rôle de deux membres de la famille des ephrineBs dans la mise en place du système sensori-moteur. En particulier, nous avons montré qu'ephrineB2 jouait un rôle autonome dans la position du soma des motoneurones dans le tube neural, en corrélation avec une modification dans le choix de l'innervation dorso/ventrale. De plus, nous avons également mis en évidence le rôle non autonome d'ephrineB1 sur les axones afin de permettre leur fasciculation. Cette fonction semble passer par une action répulsive de la signalisation au niveau du cône de croissance, en agissant sur la dynamique des microtubules. En effet, des expériences en culture cellulaire ont montré un lien direct entre la signalisation EphB2/ephrineB1et la dynamique de microtubules individuels. De plus, afin de tester la potentielle implication du système vasculaire dans l'innervation, en particulier à travers l'expression de molécules de guidance, nous avons généré une lignée transgénique de souris surexprimant ephrineB2 spécifiquement dans les cellules endothéliales. Au cours de ces deux dernières années, un certain nombre d'études a montré que l'expression des récepteurs Eph et ephrines est augmentée après une lésion dans le système nerveux ou dans certaines pathologies tumorales. Ces résultats suggèrent que cette voie de signalisation pourrait jouer un rôle significatif dans la réparation après une lésion nerveuse ainsi que dans l'angiogenèse tumorale. Ces travaux récents soulignent l'importance de nos études visant à comprendre le rôle et les mécanismes moléculaires de la signalisation Eph/ephrine dans le développement du système sensori-moteur.

  • Titre traduit

    Characterizing of the role of ephrinB1 and ephrineB2 in the development of the sensori-motor circuit in mice


  • Résumé

    The sensori-motor system allows an organism to interact with the environnement through sensory neurons and respond to this information via motor neurons. Motricity depends on the stereotypical connection of motor neurons with their target muscles. These neurons are located in the ventral horn of the spinal cord and are grouped into functional units called motor columns. Each column contains neurons with the same identity that innervate the same peripheral target tissues. This topography appears to be important for proper nerve supply for each group of neurons is given a single muscle target. Simultaneously, the sensory neurons of the spinal dorsal ganglion (DRG) also emit extensions to innervate the muscles but also the epidermis. The motor and sensory axonal growth is achieved through a system of guidance molecules. Recent studies have shown that these guidance molecules establishe an interaction between motor neurons and sensory neurons allowing a specific innervation. In addition, several studies suggest a potential role of the vascular system, established earlier, in the arrangement of the nervous system through some of these proteins. Eph receptors and their ligands, ephrins are one of the families of axon guidance molecules. Bidirectional signaling resulting from their binding is involved in many developmental processes in Vertebrates and Invertebrates. Although the role of Eph / ephrin A has been well established in the establishment of sensori-motor system in vivo, little is known about the involvement of Eph / ephrin B class and their molecular targets in this developmental process. During my PhD, we characterized the role of two family members of the ephrin B in the establishment of sensori-motor system. In particular, we showed that ephrinB2 plays an independent role in the position of the soma of motor neurons in the neural tube, in connection with a change in the choice of dorso/ventral innervation. In addition, we also highlighted the non-autonomous role of ephrineB1 to allow axon fasciculation. This function seems to go through a repellent signaling at the growth cone, by acting on microtubule dynamics. Indeed, experiments in cell culture have shown a direct link between EphB2/ephrineB1 signaling and individual microtubule dynamics. In addition, to test the potential involvement of the vascular system in innervation, especially through the expression of guidance molecules, we generated a transgenic line of mice overexpressing ephrineB2 specifically in endothelial cells. During the past two years, a number of studies showed that the expression of Eph receptors and ephrins is increased after injury in the nervous system or in tumors. These results suggest that this signaling pathway could play a significant role in repair after nerve injury as well as in tumor angiogenesis. These recent studies highlight the importance of our studies aimed at understanding the role and molecular mechanisms of Eph / ephrin signaling in the development of the sensori-motor system.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.147-161

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0243
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