Vésicules catanioniques : design et mécanismes de délivrance de principes actifs

par Pauline Castagnos

Thèse de doctorat en Chimie. Biologie. Santé

Sous la direction de Isabelle Rico-Lattès.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les tensioactifs catanioniques dérivés de sucre s'associent spontanément sous forme de vésicules, qui peuvent aussi bien encapsuler des principes actifs hydrophiles dans leur cœur aqueux qu'insérer des drogues hydrophobes ou amphiphiles dans leur bicouche membranaire. Leur biocompatibilité ainsi que leur stabilité dans le temps et à la dilution dans des milieux biologiques en font des systèmes moléculaires organisés adaptés à la vectorisation d'actifs pharmaceutiques. L'étude mécanistique développée dans le cadre de ces travaux a montré que ces systèmes éco-conçus et de composition ajustable sont capables de fusionner spontanément avec des assemblages lipidiques mimant la composition de membranes cellulaires, à condition que ceux-ci présentent des défauts d'organisation de la bicouche. Les mécanismes d'interaction cellulaire de tels systèmes supramoléculaires ont par ailleurs été élucidés sur des lignées cancéreuses par des techniques de microscopie confocale et de cytométrie en flux. D'une part, la macropinocytose, la voie des clathrines et la voie des cavéoles constituent les processus actifs majoritaires d'internalisation des vésicules par les cellules. L'intervention simultanée de ces trois voies d'endocytose permet un relargage progressif des drogues par des mécanismes complémentaires. D'autre part, les résultats expérimentaux ont permis de vérifier que les vésicules catanioniques sont capables de fusionner spontanément avec les membranes cellulaires. Cette fusion membranaire spontanée et concomitante à l'endocytose fournit à ces nanovecteurs innovants la capacité de délivrer des composés hydrophiles directement dans le cytoplasme des cellules. De nombreuses perspectives peuvent être envisagées pour de tels systèmes. Une application à la vectorisation de principes actifs photosensibilisateurs dans le cadre d'une thérapie photodynamique anticancéreuse a été initiée dans le cadre de ces travaux. Ces systèmes de vectorisation sont particulièrement stables et les résultats obtenus in vitro sont très prometteurs pour le traitement de mélanomes de la peau et de carcinomes de la muqueuse buccale.

  • Titre traduit

    Catanionic vesicles : design and drug delivery mechanisms


  • Résumé

    Sugar-derived catanionic surfactants self-assemble spontaneously into vesicles, which can encapsulate either hydrophilic drugs inside their aqueous core or hydrophobic and amphiphilic drugs inside their bilayer. Their biocompatibility, as well as their stability under time and dilution in biological media, allow to consider the use of these organized molecular systems for drug vectorization and delivery. In the present work, a mechanistic study showed these eco-designed and adjustable systems are able to fuse spontaneously with lipid assemblies mimicking cell membranes, provided that these latter present organization defects inside the bilayer. Cellular interaction mechanisms of such supramolecular systems were elucidated on cancer cell lines, by confocal microcopy and flow cytometry techniques. On the one hand, macropinocytosis, clathrin and caveolae pathways were shown to intervene as major active processes of cellular uptake of vesicles. The simultaneous intervention of these three pathways of endocytosis enables a progressive drug release through complementary mechanisms. On the other hand, experimental results verified that catanionic vesicles are capable of fusing with cell membranes. This spontaneous membrane fusion, concomitant with endocytosis, provides to these innovative systems the ability to deliver hydrophilic compounds directly inside cytoplasm. Numerous perspectives of such systems can thus be foreseen. An application towards vectorization of photosensible drugs was initiated in the present work, in order to fight cutaneous cancer through photodynamic therapy. These vectors, charged with hydrophobic active principles, showed enhanced stability and promising in vitro results for treatment of skin melanoma and oral squamous carcinoma.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (208 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 193-208

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0212
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