Les sécrétions du tissu adipeux : rôles de l'autotaxine et recherche de nouvelles adipokines

par Rodolphe Dusaulcy

Thèse de doctorat en Innovation pharmacologique

Sous la direction de Jean-Sébastien Saulnier-Blache.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Parallèlement à sa fonction de stockage, le tissu adipeux est aujourd'hui considéré comme un organe endocrine dont les sécrétions peuvent agir localement, de façon autocrine et paracrine, et/ou à distance sur de nombreux organes. Le sécrétome du tissu adipeux est composé de facteurs lipidiques, les lipokines, et protéiques, les adipokines. Ces facteurs ont des fonctions diverses dans l'organisme notamment sur le métabolisme énergétique, l'inflammation, ou encore la prolifération cellulaire et l'angiogénèse. La première partie du manuscrit porte sur un médiateur lipidique, l'acide lysophosphatidique (LPA), et l'autotaxine (ATX), une lysophospholipase D sécrétée responsable de sa synthèse. L'expression de l'ATX est augmentée dans le tissu adipeux de sujets obèses et insulino-résistants. Le but de cette étude était de préciser le rôle in vivo de l'ATX adipocytaire au cours de l'obésité et ses conséquences sur les taux plasmatiques de LPA. Pour cela nous avons invalidé le gène codant pour l'ATX spécifiquement dans l'adipocyte chez des souris, à l'aide d'une approche transgénique de type Cre/lox. L'invalidation de l'ATX adipocytaire a entrainé une diminution de 38% du LPA plasmatique comparativement à des souris sauvages. Lorsque ces souris sont soumises à un régime obésogène enrichi en graisses, la masse de leur tissu adipeux augmente de façon plus importante comparativement aux souris sauvages. Ce phénotype est associé à une augmentation de l'expression du récepteur nucléaire PPAR? et de certains de ses gènes cibles (ap2, adiponectine, leptine, Glut-1), ainsi qu'à une augmentation de la tolérance au glucose des souris. Ces résultats montrent que l'ATX adipocytaire contribue fortement aux taux plasmatiques de LPA et qu'elle constitue un frein à l'expansion du tissu adipeux en réponse à un régime gras. La deuxième partie du manuscrit porte sur la recherche de nouvelles adipokines impliquées dans des perturbations du métabolisme glucidique et dans l'inflammation. Nous avons mis en évidence une augmentation d'expression des cytokines inflammatoires IL-6 et MCP1 par des myocytes de la lignée C2C12 traités par des milieux conditionnés (MC) d'explants de tissu adipeux. Nous tentons d'identifier le ou les facteurs responsables de ces effets par une approche de fractionnement de l'activité biologique des MC par isoélectrofocalisation, suivie d'une analyse en spectrométrie de masse. Ce travail illustre les rôles importants joués par les sécrétions du tissu adipeux. Nous avons ainsi mis en évidence un exemple d'autorégulation de la masse adipeuse par l'ATX, et proposé une démarche permettant l'identification de nouveaux facteurs biologiquement actifs.

  • Titre traduit

    Adipose tissue secretions : roles of autotaxin and seeking for new adipokines


  • Résumé

    In addition to its storage function, adipose tissue is now considered an endocrine organ whose secretions can act locally in an autocrine and paracrine manner, and / or on distant cells in many organs. The secretome of adipose tissue consists of lipid factors, the lipokines, and protein factors, the adipokines. These factors have various functions in the body including energy metabolism, inflammation, or cell proliferation and angiogenesis. The first part of the manuscript deals with a lipid mediator, lysophosphatidic acid (LPA), and autotaxin (ATX), a secreted lysophospholipase D responsible for its synthesis. The expression of ATX is increased in adipose tissue of obese and insulin resistant individuals. The aim of this study was to clarify the role of adipocyte ATX in obesity in vivo and its impact on plasma levels of LPA. For this, we invalidated the ATX coding gene specifically in adipocytes, using a Cre / lox transgenic approach in mice. The invalidation of adipocyte ATX resulted in 38% reduction of plasma LPA compared with wild-type mice. When these mice are fed an obesogenic high fat diet their mass of adipose tissue increases to a greater extent when compared to wild-type mice. This phenotype is associated with an increased expression of nuclear receptor PPAR? (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-?) and some of its target genes (ap2, adiponectin, leptin, Glut-1), as well as with an improved glucose tolerance of the mice. These results show that adipocyte ATX contributes significantly to plasma levels of LPA and that it behaves as a negative regulator of adipose tissue expansion in response to a high fat diet. The second part of the manuscript focuses on finding new adipokines involved in disturbances of glucose metabolism and inflammation. We have demonstrated an increased expression of the inflammatory cytokines IL-6 and MCP1 in the C2C12 myocytes cell line when they are exposed to adipose tissue conditioned media (MC). Ongoing experiments aim to identify the factors responsible for these effects by fractioning the bioactivity of MC using isoelectric focusing followed by mass spectrometry. This work illustrates the important roles played by the secretion of adipose tissue

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Informations

  • Détails : 1 vol. (103 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 93-103

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0182
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9405
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