Dérivés lipophiles de la ciprofloxacine et de la lévofloxacine : synthèse et évaluation de leurs activités antibactérienne, antimycobactérienne et antiproliférative

par Alexander Korolyov

Thèse de doctorat en Chimie. Biologie. Santé

Sous la direction de Brigitte Guidetti et de Joëlle Azema.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La ciprofloxacine (CIP) et la lévofloxacine (LEV) appartiennent à la large famille des antibiotiques de type fluoroquinolone (FQ). Ce sont des agents antibactériens qui ont également été recommandés pour le traitement de la tuberculose. Malgré tous leurs avantages, l'apparition des phénomènes de résistance dans les souches pathogènes bactériennes et M. Tuberculosis devient un problème majeur. C'est pourquoi, le besoin de développer de nouveaux agents existe toujours. Des études ont montré que CIP et LEV ont des activités antiproliférative et apoptotique contre plusieurs lignées de cellules cancéreuses. Le mécanisme exact de cette activité des FQs est inconnu, mais il a été prouvé qu'ils peuvent inhiber la topoisomérase II mammifère, les G-quadruplex, et la polymérisation de tubuline. De plus, nous avons mis en évidence que certains dérivés lipophiles de la CIP possèdent une activité antiproliférative. Le greffage de longues chaînes alkyles pourrait donc conduire à des agents anticancéreux. Au cours de cette thèse, nous avons développé et synthétisé cinq séries des dérivés lipophiles de la CIP et de la LEV. Afin de contourner les difficultés synthétiques rencontrées (en particulier la faible réactivité de l'acide carboxylique en C-3 du motif quinolone) nous avons réalisé différents essais d'optimisation des conditions réactionnelles. L'influence de différents paramètres a été étudiée (des réactions ont été conduites sous microondes, en présence ou absence de catalyseur) ce qui nous a permis d'améliorer les rendements et de réduire le temps de réaction. Les activités biologiques des cinq séries de dérivés ont été évaluées in vitro et pour les analogues les plus actifs les DMT ont été déterminées in vivo. L'analyse détaillée des activités antibactérienne, antimycobactérienne et antiproliférative nous a permis de mettre en évidence quelques règles générales de relation structure-activité concernant l'influence du type de substitution du noyau quinolone, de la longueur de la chaîne alkyle et de la structure type dimère ou monomère sur les différentes cibles biologiques.

  • Titre traduit

    Lipophilic derivatives of ciprofloxacin and levofloxacin : synthesis and evaluation of their antibacterial, antimycobacterial and natiproliferative activities


  • Résumé

    Ciprofloxacin (CIP) and levofloxacin (LEV) are members of the large family of fluoroquinolone (FQ) antibiotics. Though they have proved to be reliable and effective antibacterial broad-spectrum agents, with several members also approved as second-line drugs for tuberculosis treatment. Nevertheless, the emerging resistance among key bacterial pathogens and M. Tuberculosis hinders their future effectiveness. So there is a constant need for new compounds which could help to overcome these obstacles. In addition, studies have shown that LEV and CIP have antiproliferative and apoptotic activities against several cancer cell lines. The exact mechanism by which FQs exert their tumour growth inhibitory activity and lead to cell death is not fully understood but these molecules could inhibit mammalian topoisomerase II, G-quadruplexes and tubulin polymerization. Moreover, we reported that some 7-(4-substituted)piperazin-1-yl) derivatives of CIP with increased lipophilicity displayed increased antiproliferative activity in vitro, suggesting that grafting long alkyl chain could give rise to antitumor agents. During the course of the thesis, we have designed and synthesized five series of CIP and LEV derivatives. A number of optimization runs were conducted in order to overcome the low reactivity of C-3 carboxylic acid on quinolone core. The influence of various parameters was examined (microwave-assisted synthesis versus thermal conditions, presence or absence of catalyst), which permitted us to increase the yields and decrease the reaction time. Biological evaluation of these five series of FQ analogs was conducted in vitro together with in vivo MTD determination for the most potent ones. The detailed analysis of antimicrobial, antimycobacterial and antiproliferative activities permitted us to deduce general structure-activity relationships concerning the influence of substitution type on quinolone core, the length of the grafted alkyl chain and the ?dimeric? or ?monomeric? structure on the selectivity and potency against these various biological targets.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (243 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 223-243

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0134
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