Dérivés lipophiles de la ciprofloxacine et de la lévofloxacine : synthèse et évaluation de leurs activités antibactérienne, antimycobactérienne et antiproliférative

par Alexander Korolyov

Thèse de doctorat en Chimie. Biologie. Santé

Sous la direction de Brigitte Guidetti et de Joëlle Azema.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Lipophilic derivatives of ciprofloxacin and levofloxacin : synthesis and evaluation of their antibacterial, antimycobacterial and natiproliferative activities


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  • Résumé

    La ciprofloxacine (CIP) et la lévofloxacine (LEV) appartiennent à la large famille des antibiotiques de type fluoroquinolone (FQ). Ce sont des agents antibactériens qui ont également été recommandés pour le traitement de la tuberculose. Malgré tous leurs avantages, l'apparition des phénomènes de résistance dans les souches pathogènes bactériennes et M. Tuberculosis devient un problème majeur. C'est pourquoi, le besoin de développer de nouveaux agents existe toujours. Des études ont montré que CIP et LEV ont des activités antiproliférative et apoptotique contre plusieurs lignées de cellules cancéreuses. Le mécanisme exact de cette activité des FQs est inconnu, mais il a été prouvé qu'ils peuvent inhiber la topoisomérase II mammifère, les G-quadruplex, et la polymérisation de tubuline. De plus, nous avons mis en évidence que certains dérivés lipophiles de la CIP possèdent une activité antiproliférative. Le greffage de longues chaînes alkyles pourrait donc conduire à des agents anticancéreux. Au cours de cette thèse, nous avons développé et synthétisé cinq séries des dérivés lipophiles de la CIP et de la LEV. Afin de contourner les difficultés synthétiques rencontrées (en particulier la faible réactivité de l'acide carboxylique en C-3 du motif quinolone) nous avons réalisé différents essais d'optimisation des conditions réactionnelles. L'influence de différents paramètres a été étudiée (des réactions ont été conduites sous microondes, en présence ou absence de catalyseur) ce qui nous a permis d'améliorer les rendements et de réduire le temps de réaction. Les activités biologiques des cinq séries de dérivés ont été évaluées in vitro et pour les analogues les plus actifs les DMT ont été déterminées in vivo. L'analyse détaillée des activités antibactérienne, antimycobactérienne et antiproliférative nous a permis de mettre en évidence quelques règles générales de relation structure-activité concernant l'influence du type de substitution du noyau quinolone, de la longueur de la chaîne alkyle et de la structure type dimère ou monomère sur les différentes cibles biologiques.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (243 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 223-243

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0134
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