Utilisation d'un dendrimère phosphoré comme une nouvelle approche thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde

par Myriam Hayder

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Jean-Luc Davignon et de Rémy Poupot.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les dendrimères sont des molécules de synthèse qui trouvent leurs applications dans plusieurs domaines, notamment biomédical. Il a été montré que le dendrimère phosphoré ABP a la propriété de se fixer aux monocytes. Il s'ensuit une internalisation du dendrimère et une activation des monocytes vers une voie anti-inflammatoire. Nous avons exploité cette propriété anti-inflammatoire pour évaluer le potentiel thérapeutique du dendrimère ABP dans la Polyarthrite Rhumatoïde, une maladie inflammatoire auto-immune au cours de laquelle les monocytes jouent un rôle majeur. Nous avons montré que l'injection intraveineuse du dendrimère ABP de façon hebdomadaire à une dose de 10 mg/kg supprime totalement l'arthrite développée par les souris IL1-ra-/- au bout de 6 semaines de traitement. Nous avons observé chez les souris IL-1ra-/- traitées par ABP une diminution de l'expression des médiateurs de l'inflammation jusqu'au niveau de celui des souris non arthritiques. Ces observations ont été confirmées sur un autre modèle d'arthrite induite par le transfert de sérum de souris K/BxN. Nous avons également montré que le dendrimère ABP possède des propriétés anti-ostéoclastiques in vivo. Nous avons déterminé in vitro le mécanisme par lequel le dendrimère ABP inhibe la différenciation des monocytes en ostéoclastes. En effet, nous avons montré que le dendrimère ABP affecte la différenciation des monocytes murins et humains en ostéoclastes en inhibant l'expression du récepteur du M-CSF, c-FMS. Cette étude pré-clinique suggère que le dendrimère ABP pourrait être considéré comme un médicament candidat pour le traitement de la PR.

  • Titre traduit

    Use of phosphorus-based dendrimer as a novel therapeutic approach for rhumatoid arthritis


  • Résumé

    Dendrimers are synthetic molecules with layered architectures which show promise in several fields, particularly in the biomedical field. It has been reported that an azabisphophonate (ABP)-capped dendrimer selectively targets monocytes and directs them towards anti-inflammatory activation. We explored this anti-inflammatory property to assess the therapeutic potentiel of dendrimer ABP in the treatment of Rheumatoid Arthritis, an auto-immune inflammatory disease in which monocytes play an important role. We have shown that weekly intravenous injections of dendrimer ABP at a dose of 10 mg/kg totally inhibited the development of inflammatory arthritis in IL-1ra-/- mice, a model of RA, within 6 weeks. We have shown that the levels of inflammatory cytokines where reduced in ABP-treated IL-1ra-/- mice and reached that of normal mice. These observations were also made in the K/BxN serum-induced arthritis model. We also have shown that dendrimer ABP exhibited anti-osteoclastic properties in vivo. We have demonstrated in vitro that dendrimer ABP inhibited the differentiation of mice and human monocytes into osteoclasts, by inhibiting the expression of c-FMS, (the M-CSF receptor). This pre-clinical study suggests that dendrimer ABP should be considered as a potential nanotherapeutic for Rheumatoid Arthritis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 171-201

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0125
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8636
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