Contribution à la compréhension de la régulation de la traduction sélective des ARNm sous stress, par l'étude de la régulation traductionnelle de l'ARNm de la GTPase rhoB sous UV

par Valérie Glorian-Schmitt

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Stéphan Vagner et de Gilles Favre.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Lors de stress génotoxiques, une programmation rapide, spécifique et hautement contrôlée de l'expression des gènes est nécessaire, pour permettre aux cellules de s'adapter aux nouvelles conditions environnementales. La traduction des ARNm, l'étape finale de l'expression de l'information génétique est un processus finement régulé. Ainsi, sous différents stress, bien que la traduction de la plupart des ARNm soit inhibée, certains ARNm, codant des protéines impliquées dans le contrôle de la mort cellulaire, de la réparation de l'ADN ou du cycle cellulaire, sont préférentiellement traduits. Afin d'étendre la compréhension de ces mécanismes, nous nous sommes intéressés à la régulation de la traduction de l'ARNm de la GTPase rhoB sous UV. RhoB est un gène de réponse précoce, qui est induit sous UV pour participer à la réponse apoptotique. De plus, au cours de l'oncogénèse rhoB a un rôle suppresseur de tumeur et son expression protéique est diminuée dans plusieurs cancers. Nos résultats montrent que la traduction de l'ARNm codant rhoB est réprimée par l'action interdépendante du microARN miR-19 et de la protéine de liaison aux ARNm HuR. Nous mettons en évidence un nouveau mécanisme par lequel l'ARNm de rhoB résiste à l'inhibition générale de la traduction sous UV. Cet effet n'est pas associé à une variation de l'expression de miR-19 sous UV, mais implique la dissociation de HuR et de miR-19 de l'ARNm de rhoB, levant ainsi la répression traductionnelle de l'ARNm de rhoB exercée par ces facteurs. Nos travaux démontrent également que cette régulation contribue au rôle anti-apoptotique de RhoB sous UV. En conclusion, cette étude suggère que la régulation de la traduction par des microRNAs et des protéines de liaison aux ARNm puisse être déterminante dans de nombreux processus cellulaires et plus particulièrement dans la réponse au stress.

  • Titre traduit

    Translational regulation of RhoB expression upon UV exposure


  • Résumé

    When confronted with genotoxic stress, a highly specific and controlled gene expression program is necessary to allow cells to adapt rapidly to environmental changes. MRNA translation, the final step of gene expression, is finely regulated. Although global protein synthesis is inhibited by different cell stresses, mRNAs encoding some stress response proteins are preferentially translated. To study stress-dependent regulation of translation, we have investigated the translational regulation of the immediate-early response gene rhoB upon UV exposure. UV-induced RhoB expression contributes to the regulation of keratinocyte cell survival after UV exposure. RhoB has also been proposed to act as a tumor suppressor and its expression is often down-regulated in several cancers. We have shown that miR-19 and HuR bind to rhoB mRNA in an interdependent manner to inhibit RhoB expression. We have identified a novel mechanism by which the rhoB mRNA evades global repression of translation upon UV exposure. This effect is not associated with UV-dependant regulation of miR-19 expression but involves the loss of the interdependent binding of HuR and miR-19 on the rhoB mRNA upon UV exposure. Thus, inhibition of rhoB mRNA translation mediated by those factors is relieved. Furthermore, we have shown that this regulation contributes to the anti-apoptotic function of RhoB. This work suggests that the regulation of translation by microRNAs and mRNA binding proteins may be determinant in several cellular processes including the response to stress.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (224 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 167-204

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0042
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