Mécanismes de l'internalisation du récepteur CCK2 : bases pharmacologiques et structurales

par Rémi Magnan

Thèse de doctorat en Innovation pharmacologique

Sous la direction de Daniel Fourmy.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Mechanisms of CCK2R internalization : pharmacological and structural basis


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le récepteur CCK2 est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) possédant deux ligands naturels, la cholécystokinine et la gastrine, retrouvées au niveau du système nerveux central et du système gastro-intestinal. Le récepteur CCK2 est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques dont les cancers. La présence membranaire des RCPG est hautement régulée notamment par le mécanisme d'internalisation après timulation par un agoniste. Les beta-arrestines initient l'internalisation de nombreux RCPG et sont également capables d'agir comme des protéines d'échafaudage permettant aux récepteurs d'émettre un signal indépendamment des protéines G. De plus, des ligands dits " biaisés " sont capables d'activer sélectivement les voies de transductions du signal dépendantes des protéines G ou dépendantes des beta-arrestines. Les mécanismes de l'internalisation du récepteur CCK2 n'étaient pas connus et nos objectifs ont été, dans un premier temps, de caractériser ces mécanismes, puis de montrer que des ligands synthétiques du RCCK2 possèdent une activité " biaisée " et enfin de caractériser la conformation du récepteur CCK2 recrutant les beta-arrestines. Dans ce travail, nous rapportons que l'internalisation du récepteur CCK2 est un phénomène faisant intervenir les beta-arrestines, la clathrine et la dynamine. Nous localisons la zone d'interaction des beta-arrestines sur le récepteur CCK2, en identifiant un groupe de sérinethréonine située dans la partie distale de l'extrémité C-terminale du récepteur. Cependant, l'utilisation de mutants du récepteur présentant un recrutement beta-arrestines défectueux ou de cellules invalidées pour les deux beta-arrestines montre que le récepteur CCK2 est toujours capable de s'internaliser, suggérant la présence d'un mécanisme alternatif. Nous identifions des ligands synthétiques du récepteur CCK2 avec une activité " biaisée " capables d'activer des voies de transduction dépendantes des protéines G mais ne recrutant pas les beta-arrestines. De plus, un ligand, le GV150,013X n'est pas capable d'inhiber le recrutement des beta-arrestines induit par la CCK alors qu'il inhibe la production d'inositol phosphate de façon compétitive. La mutation d'acides aminés suffit pour diminuer le recrutement des beta-arrestines au RCCK2 sans altérer sa capacité à activer la PLC. Ces résultats sont les premiers à montrer l'existence d'une conformation moléculaire d'un RCPG recrutant les beta-arrestines distincte de celle activant la voie dépendante de la protéine G. Les résultats de cette étude apportent des informations quant à la régulation pharmacologique de l'internalisation du récepteur CCK2 et supportent le concept de sélectivité fonctionnelle des RCPG.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (300 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 280-300

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0018
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