Etude du rôle de la modification de l'état de sulfatation des héparanes sulfates protéoglycanes (HSPGs) par la protéine DSulf1 dans la régulation de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) chez la drosophile

par Alexandre Wojcinski

Thèse de doctorat en Gènes, cellules et développement

Sous la direction de Bruno Glise.

Soutenue en 2011

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Role of the modification of sulfation state of Heparan sulfate proteoglycan (HSPGs) by the protein DSulf1 on the regulation of Hedgehog (Hh) signalling pathway in Drosophila


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L'information de position mise en place au cours du développement des organismes pluricellulaires est, dans la majorité des cas, donnée par des molécules appelées morphogènes. Ces molécules synthétisées de manière localisée diffusent dans les tissus cibles en établissant un gradient de concentration décroissant permettant ainsi de réguler l'expression de gènes cibles en fonction de la dose perçue par les cellules. Parmi les familles de morphogènes existantes, les molécules de la famille Hedgehog (Hh) ont un rôle particulièrement important et sont impliquées dans la régulation de nombreux processus développementaux à la fois chez la Drosophile et les vertébrés. Une étape clé de la régulation de cette voie de signalisation est la compréhension des mécanismes moléculaires qui contrôlent la formation du gradient de concentration dans le territoire cible. Parmi les facteurs impliqués dans le mouvement de Hh dans l'espace extracellulaire, les macromolécules matricielles appartenant à la famille des héparanes sulfates protéoglycanes (HSPGs) ont été décrites comme jouant un rôle important dans ce processus. Les HSPGs sont composés d'une protéine cœur sur laquelle sont liées, de manière covalente des chaînes polysaccharidiques. Au cours de leur biosynthèse, ces chaînes de type HS peuvent être modifiées par l'ajout de groupements sulfates à différentes positions permettant ainsi d'établir un profil de sulfatation caractéristique des différents HSPGs. L'identification récente de sulfatases sécrétées de type Sulf, enzymes qui catalysent l'élimination de groupements sulfates en position 6-O (6-O-endosulfatase), indique que le profil de sulfatation des HSPGs peut également être modulé dans l'espace extracellulaire. Mes travaux de thèse, ont permis d'identifier DSulf1, l'unique gène codant pour une 6-O-endosulfatase chez la drosophile, comme un nouveau régulateur de la voie de signalisation Hh au cours du développement de l'aile. En particulier, j'ai pu montrer, dans le disque imaginal d'aile, structure larvaire à l'origine de l'aile adulte, que DSulf1, en modulant la distribution du morphogène au pôle apical des cellules, permet de positionner précisément les domaines d'expression des gènes cibles de Hh. De manière intéressante, nous avons pu mettre en évidence que cette enzyme, par la même activité, possède deux fonctions distinctes dans ce tissu. En effet, DSulf1 se comporte comme un régulateur positif dans le territoire source de Hh, en permettant un relargage plus important du morphogène dans le compartiment cible. A l'inverse, dans le tissu cible celle-ci agit comme un régulateur négatif, probablement en déstabilisant la liaison de Hh sur les HSPGs, interaction nécessaire pour une activation efficace de la voie de transduction du signal. Nous avons, par ailleurs montré que l'expression de DSulf1 est dynamique et que celle-ci apparait secondairement à l'expression des gènes cibles de la voie en réponse à l'activité de la voie de signalisation EGFR, elle-même positionnée par le morphogène Hh. Ces résultats nous ont permis de proposer que DSulf1 fait partie d'une boucle de rétrocontrôle qui permet de maintenir dans l'espace et le temps les domaines d'expression des gènes cibles de la voie de signalisation Hh au cours du développement de l'aile chez la drosophile.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (193 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 173-191

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 TOU3 0016
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