Pharmacocinétique et pharmacodynamie oculaire des antibiotiques : Modèle animal d'étude du linézolide chez le lapin sain et porteur d'endophtalmies bactériennes à S. aureus

par Maher Saleh

Thèse de doctorat en Sciences du vivant

Sous la direction de François Jehl et de Tristan Bourcier.

Soutenue en 2011

à Strasbourg .


  • Résumé

    L’endophtalmie bactérienne aiguë, qui correspond à l’infection des structures endoculaires, le plus souvent par des bactéries à Gram positif représente une complication rare mais potentiellement grave de la chirurgie endoculaire. L’objectif de cette thèse est de déterminer si le linézolide peut représenter une avancée dans le traitement de l’endophtalmie bactérienne aiguë staphylococcique. Afin de répondre à cette question, une approche pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) a été privilégiée. Une étape préalable de mise au point d’une technique fiable de dosage du linézolide dans le sang et le vitré a été nécessaire. Une technique de chromatographie à haute performance liquide pour doser le linézolide a donc été développée et validée. La pharmacocinétique oculaire du linézolide a ensuite été étudiée par différentes voies d’administration (topique, orale, intravitréenne). La dernière étape a consisté à tester l’efficacité des injections intravitréennes (IVT) du linézolide dans un modèle expérimental d’endophtalmie aiguë à S. Aureus chez le lapin New Zealand, et à la comparer au traitement de référence que représente l’IVT de vancomycine. Il est apparu dans notre modèle expérimental que seules des concentrations élevées, atteignables uniquement par injection intravitréenne, pouvaient stériliser les yeux infectés par du staphylocoque doré résistant à la méticilline. Ces concentrations de linézolide nécessaires pour obtenir une efficacité anatomo-clinique satisfaisante, se sont avérées être plus élevées que celles prédites par les differents paramètres pharmacodynamiques sériques. Le raccourcissement de la ½ vie du linézolide dans le vitré infecté est une illustration de l’importance de ces phénomènes inflammatoires associés à l’endophtalmie. Ces résultats soulèvent plusieurs interrogations portant sur la toxicité éventuelle des doses requises sur la fonction visuelle, de même que sur la pertinence du recours aux paramètres de PK/PD sériques pour prédire l’efficacité d’un antibiotique au niveau oculaire, ou encore sur l’importance de prendre en compte l’état d’inflammation oculaire dans l’analyse PK/PD au niveau de l’œil infecté. Ces résultats rappellent la nécessité de mener un travail de validation in vivo de tout nouvel antibiotique avant son introduction en pratique clinique. Enfin, il ressort de ce modèle expérimental que le traitement de l'endophtalmie bactérienne aiguë ne saurait reposer sur le seul traitement antibiotique, aussi efficace soit-il, mais sur une combinaison de traitements associant une bactéricidie efficace et rapide d’un coté, et lutte contre les phénomènes inflammatoires associés de l’autre. Dans cet objectif, nous menons des investigations supplémentaires pour évaluer l’apport éventuel de traitements existants (exemple des études en cours sur l’efficacité de la daptomycine) et pour développer des traitements qui agiraient en amont de la cascade inflammatoire (participation à l’étude sur l’adjonction intravitréenne d’anticorps spécifiquement dirigés contre des toxines staphylococciques).

  • Titre traduit

    Ocular pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics : Effects of linezolid in a rabbit model of S.aureus related endophthalmitis


  • Résumé

    Endophthalmitis is a sight threatening condition most frequently related to Gram positive bacteria. The purpose of this work was to determine if linezolid, a new anti-Gram positive antibiotic, can play a role in the management of bacterial endophthalmitis. The first step of the study focused on the development of a reliable HPLC assay to measure linezolid in the ocular structures. The second step consisted in studying the ocular penetration of linezolid after topical, oral and intravitreal administrations. A pharmacokinetic analysis was conducted to determine if the ocular concentrations measured in the vitreous were sufficient to treat a bacterial endophthalmitis. The last step consisted in developing a staphylococcal rabbit model of endophthalmitis. A strain of méthicillin-resistant S. Aureus (MRSA) was selected. Intravitreal linezolid was compared to intravitreal vancomycin. Clinical, bacterial and histological analysis were performed at different endpoints. A dose of 30 mg of linezolid appeared to be as efficient as a 1 mg vancomycin dose in treating S. Aureus related endophthalmitis. Further studies on ocular toxicity of linezolid are warranted.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (122 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 107-122

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2011;1244
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