The function of p53 homologs in oocyte meiotic checkpoints and the innate airway immune system

par Elisabeth Maria Zielonka

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Claude Kedinger et de Volker Dötsch.

Soutenue en 2011

à Strasbourg .

  • Titre traduit

    La fonction des homologues de p53 dans les points de contrôle méiotique des ovocytes et dans le système immunitaire inné des voies respiratoire


  • Résumé

    P53, un important gène suppresseur de tumeur, est muté dans plus de 70% des cancers. Ses paralogues p63 et p73 sont présents chez les mammifères mais diffèrent structuralement de p53. Les femelles ne possèdent qu’un réservoir limité de gamètes bloqués à la naissance au stade dictyé. Durant cette phase, les ovocytes sont très sensibles aux dommages de l'ADN, provoquant l'apoptose et réduisant la fertilité. TAp63α est un acteur clé du maintien de l'intégrité génomique dans les ovocytes. La cassure par irradiation du double brin d'ADN active TAp63α par phosphorylation. Contrairement à TAp63α, p53 reste dans un état dimérique inactif dans les ovocytes arrêtés. En cas d'ADN endommagé, le dimère inactif TAp63α est phosphorylé, formant un tétramère actif par l’assemblage de deux dimères. Dans cet état tétramérique, l’affinité de TAp63α pour l'ADN est plus élevée, conduisant à l'induction de gènes identifiés par profil d'expression génique comme liés à l'apoptose. Pour mieux comprendre l'inflammation bronchique chronique et aiguë, le rôle de p73 dans le système immunitaire inné des voies aériennes est étudié, sachant que le knockdown de p73 chez la souris provoque une inflammation chronique des voies respiratoires. Un modèle in vitro a été créé, différenciant les cellules souches humaines des voies respiratoires supérieures par un système de culture à interface air-liquide, donnant naissance à des cellules ciliées exprimant TAp73 et à des cellules sécrétrices. Le modèle knockout conditionné de TAp73 in vivo et le modèle des voies respiratoires in vitro ont permis d’analyser moléculairement la réponse immunitaire innée des cellules ciliées et de la voie cellulaire impliquant p73.


  • Résumé

    P53 is a major tumor suppressor gene, which is mutated in over 70% of cancer cases. Its two mammalian paralogs, p63 and p73, differ structurally from p53. Females only possess a limited pool of gametes, which all enter dictyate arrest around the time of birth. During this phase, oocytes are extremely sensitive to DNA damage, which causes apoptosis and reduces fertility. TAp63α is a key player in maintaining the genomic integrity in oocytes. The exact mechanism so far remains unknown. It is clear that DNA DSB caused by irradiation activate TAp63α through phosphorylation. We were able to show that, unlike p53 TAp63α in arrested oocytes is kept in an inactive imeric state. In the case of DNA damage, the inactive dimeric TAp63α gets hosphorylated, and thus activated. This leads to a formation together with a econd dimer of a tetrameric TAp63α. In this tetrameric state TAp63α has a igher DNA binding affinity, leading to the induction of apoptosis related enes, as identified by gene expression profiling. He second part pertains to the role of p73 in the innate immune system of he airway. The overall aim is to better understand chronic and acute airway nflammation. Previous work showed that p73 knockdown in mice results in hronic airway inflammation. We developed an in vitro model by differentiating uman upper airway stem cells in an air-liquid interface culture system, which ave rise to both ciliated cells expressing TAp73 and secretory cells. Ogether, the engineering of a conditional TAp73 in vivo model and the in itro airway model permit a molecular analysis of the innate immune response f ciliated cells and the pathway involving p73

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Informations

  • Détails : 1 vol. (163 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 141-154

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2011;1044
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