Etude des effets des peptides vasoactifs urotensinergiques sur des cellules astrocytaires natives et d'inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines sur des tumeurs astrogliales

par Marie Jarry

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Pierrick Gandolfo.


  • Résumé

    Sur des astrocytes corticaux de rat, le neuropeptide vasoactif UII interagit avec des sites de très haute et haute affinités tandis que son parologue URP fixe un unique récepteur. La réponse calcique induites par les peptides est biphasique et met en jeu le recrutement de pools intra- et extracellulaires de calcium via des canaux T. Cependant, seule l'UII entraîne une augmentation de la densité cellulaire. La présence des ARNm codant le récepteur et ses ligands a été systématiquement observée dans des extraits de glioblastomes humains avec une corrélation positive et exclusive entre les niveaux d'expression de l'UT et de l'UII. Parmi plusieurs analogues testés sur les astrocytes, seul l'[Orn5]URP est dépourvu d'activité intrinsèque et se comporte comme un puissant antagoniste non compétitif/insurmontable dans notre modèle. Sur la quarantaine de mériolines (inhibiteurs de CDK) testées, la moitié inhibe la croissance de lignées tumorales cérébrales humaines. Les mériolines 3, 5 et 15 présentent des activités pro-apoptotiques, inhibent la proportion de cellules en phase S et stimulent le nombre de cellules en phase G2/M. In vivo, l'administration de mérioline 15 chez des souris immunodéprimées porteuses d'une xénogreffe hétérotypique de glioblastome humain ralentit la croissance tumorale. L'analyse ummunohistochimique des tumeurs indique que ce traitement provoque une augmentation de l'activité caspase 3 et du nombre de cellules souches, une modification de l'architecture vasculaire et une différenciation cellulaire. L'ensemble de ces résultats ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement des tumeurs gliales.


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    On rat cortical astrocytes, the vasoactive neuropeptide UII interacts with very high and high affinity sites, whereas its paralog URP binds a unique receptor. The profile of calcium mobilization induced by both peptides is biphasic and involves the recruitment of intra- and extracellular calcium pools via T Ca2+-channels. However, sole UII provokes an increase in cellular density. The presence of mRNA coding the receptor and its ligands has systematically been observed in human glioblastoma extracts with a positive and exclusive correlation between UT and UII expression levels. Among several analogs tested on astrocytes, sole [Orn5]URP is devoid of intrinsic activity and behaves as a powerful non competitive/insurmountable antagonist in our model. Among the series of meriolins (CDK inhibitors) tested, half inhibits the growth of human cerebral tumoral cell lines. Meriolins 3, 5 and 15 present pro-apoptotic activities, inhibit S phase proportion and stimulate the number of cells in G

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