Développement de nouvelles biothérapies angiogéniques pour l'insuffisance cardiaque

• Auteur / Autrice : Sébastien Banquet
• Direction : Christian Thuillez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Physiopathologie cardiovasculaire
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Artériopathies

Facteurs de croissance

Facteur de croissance des hépatocytes

Facteurs de croissance du fibroblaste

Biothérapie

Biopolymères

Néovascularisation

Infarctus du myocarde

Insuffisance cardiaque

Résumé

L'angiogenèse thérapeutique est une approche prometteuse pour le traitement des maladies cardiovasculaires et notamment de l'insuffisance cardiaque. Il a été proposé qu'une combinaison de facteurs de croissance pourrait être une stratégie pour la génération de réseaux vasculaires stables. Cependant, actuellement, nous ne connaissons ni de combinaisons de facteurs de croissance optimales pour l'angiogenèse thérapeutique, ni le mode d'administration le mieux adapté pour réussir une revascularisation fonctionnelle du coeur. Le but de cette étude était 1) d'identifier de nouvelles combinaisons de facteurs de croissance; 2) de développer des vecteurs injectables pour contrôler la libération de facteurs de croissance de façon spatiotemporelle; et 3) d'évaluer les effets in vivo après injection intramyocardique d'un nouveau polymère biodégradable permettant la libération lente des facteurs pro-angiogéniques dans un modèle d'insuffisance cardiaque chez le rat. Premièrement, nous trouvons que FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2) et HGF (Hepatocyte Growth factor) présentent des effets stimulants synergiques sur la migration et la prolifération de cellules vasculaires. Les mécanismes moléculaires impliquent la potentialisation des voies de transduction Akt et p42/44 1VIAPKs. De plus, les effets stimulatoires synergiques impliquent une surexpression par FGF-2 dans les cellules endothéliales du récepteur au HGF, c-Met et vice versa une surexpression de FGFR-1 induite par HGF. Deuxièmement, nous avons développé des microcapsules d'albumine-alginate crossliées permettant une libération lente et ciblée des facteurs de croissance. Nous trouvons que FGF-2 et HGF sont continuellement libérés durant 40 jours in vitro. De plus, PDGF-BB (Platelet-Derived Growth Factor) et VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sont libérés durant 27 et 40 jours respectivement in vitro. Finalement, dans un modèle d'infarctus du myocarde menant à l'insuffisance cardiaque dans les 3 mois, nous trouvons que le traitement combinatoire entre FGF-2 et HGF augmente significativement les densités capillaires et de vaisseaux matures aussi bien que la prolifération de cellules endothéliales dans la zone bordante l'infarctus après 3 mois comparé aux animaux traités avec un seul facteur de croissance. L'augmentation de l'angiogenèse et de l'artériogenèse permettent une augmentation de la perfusion cardiaque régionale montrée par l'imagerie par résonance magnétique. De plus, le traitement combinatoire prévient le remodelage cardiaque et réduit la fibrose. L'ensemble de ces effets bénéfiques mènent à une prévention partielle de la dysfonction cardiaque, évaluée par échocardiographie après 1 et 3 mois, comparé aux cœurs traités par un seul facteur de croissance, incluant une amélioration de la fraction de raccourcissement et une dilatation ventriculaire gauche réduite. En conclusion, nos résultats montrent qu'une combinaison spécifique de facteurs de croissance angiogéniques, libérée via des microcapsules albumine-alginate, permets une revascularisation stable et mature du cœur menant à une amélioration de la perfusion myocardique et de la fonction cardiaque après un infarctus du myocarde. L'ensemble de ces travaux peuvent fournir des recommandations conceptuelles pour le développement futur des essais cliniques de thérapies angiogéniques pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.