Mécanismes moléculaires impliqués dans les myopathies : analyse des interactions dystrophine-lipides

par Joe Sarkis

Thèse de doctorat en Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Jean-Francois Hubert.

Soutenue en 2011

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université européenne de Bretagne (autre partenaire) .


  • Résumé

    La caractérisation de l’interaction de différentes biomolécules avec les lipides constitue une étape cruciale pour mieux comprendre le comportement et le mode d’action de ces molécules avec la membrane. Nous présentons ici des études biomimétiques d’une protéine musculaire en utilisant des modèles membranaires et des méthodes biophysiques. La dystrophine est une protéine filamenteuse essentielle pour le fonctionnement musculaire. Son absence ou sa modification suite à des mutations sont responsables de myopathies. Dans cette étude, nous avons analysé les propriétés de certaines répétitions homologues à la spectrine du domaine central de la dystrophine. Nous caractérisons les interactions spécifiques de deux sous domaines constitués des répétitions 1 à 3 et 20 à 24 avec les lipides. Nous montrons d’autre part, que l’interaction et l’organisation des répétitions 11 à 15 avec des membranes anioniques et zwitterioniques sont modulées par la courbure membranaire et le packing lipidique. L’analyse de propriétés rhéologiques de surface montre que les répétitions 11 à 15 forment un lien fonctionnelle entre la membrane et les filaments d’actines du cytosquelette. Cette liaison mécanique contribuerait in vivo au rôle d’amortisseur de chocs de la dystrophine au cours des cycles de contractions-relaxations musculaires. Dans une dernière partie de ce travail, nous avons étudié la relation structure-activité d’un de novo peptide antimicrobien, K4. Nous identifions un mécanisme d’action de type detergent-like, conférant l’activité antimicrobienne.

  • Titre traduit

    Molecular mechanisms involved in muscular dystrophy : analysis of dystrophin-lipid interactions


  • Résumé

    The characterization of the interactions of different biomolecules such as proteins and peptides with lipids, constitute a crucial study for better understanding the behavior and mechanisms of action of such molecules with membrane. We present here biomimetic studies of a muscular protein using different membrane models and biophysical methods. Dystrophin is a long filamentous protein essential to skeletal muscle function and its deficiency is responsible of muscular dystrophies. In the present study, we analyzed the properties of different spectrin like repeats from the dystrophin central domain. We characterized the specific interactions of two different subdomains constituted by the repetition 1 to 3 and 20 to 24 with lipids. We showed later on that the interaction and the organization of the repetitions 11 to 15 with both anionic and zwitterionic membranes are modulated by lipid curvature as well as by lipid packing. Surface rheology measurements shows that repetitions 11 to 15 formed a functional link between the membrane and cytoskeletal actin filaments. This mechanical link could contribute in vivo to the shock absorber function of dystrophin during contraction-relaxation cycles in muscle cells. In the last part of this work, we studied the structure-activity relationship of a “de novo” antimicrobial peptides K4. We identified a detergent-like mechanism for the antimicrobial activity of this peptide.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (188 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. en fin de parties

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 370050/2011/155/D
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8589
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