Modèles de nécroptose induite par TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand) in vitro et in vivo

par Sandrine Jouan-Lanhouet

Thèse de doctorat en Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Marie-Thérèse Dimanche-Boitrel.

Soutenue en 2011

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) .


  • Résumé

    TRAIL, un nouvel anticancéreux, induit préférentiellement l’apoptose des cellules tumorales. Cependant, d’autres types de mort cellulaire ont pu être mis en évidence, comme la nécroptose. Le microenvironnement tumoral pourrait influencer le type de mort cellulaire induit par les agents anti-cancéreux. Ainsi, le pH extracellulaire (pHe), qui est plus acide dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains, sensibilise les cellules humaines cancéreuses coliques HT-29 et hépatiques HepG2 à TRAIL via une mort cellulaire de type nécroptose. Cette mort dépend des récepteurs TRAIL-R1/2, et des kinases RIPK1 et RIPK3 qui sont impliquées dans l’activation de la protéine PARP-1, conduisant à la déplétion des cellules en ATP. D’autre part, nous avons montré qu’un modèle d’hépatite aigue induite par la concanavaline A chez la souris C57Bl/6 est un modèle relevant de nécroptose induite par TRAIL in vivo. Ainsi, l’étude de plusieurs modèles in vitro et in vivo de nécroptose induite par TRAIL nous a donc permis d’identifier de nouveaux acteurs clés impliqués dans l’induction de ce type de mort cellulaire.

  • Titre traduit

    Models of TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand)-induced necroptosis in vitro and in vivo


  • Résumé

    TRAIL, a new anticancer drug, induces preferably apoptosis in tumor cells. However, recent discoveries have highlighted several other types of cell death, in particular regulated necrosis (or necroptosis). Tumor microenvironment could modify the type of cell death induced by anticancer drugs. Thus, the extracellular pH (pHe), which is more acidic in tumor than in normal tissues, sensitizes human HT-29 colon cancer cells and HepG2 liver cancer cells to a necroptosis-like cell death. This TRAIL-induced necroptosis involves TRAIL-R1/R2, and RIPK1 and RIPK3 kinases which are involved in PARP-1 activation, leading to high intracellular ATP depletion. Moreover, we showed that Concanavalin A-induced acute hepatitis in C57Bl/6 mice is a relevant model of TRAIL-induced necroptosis in vivo. In conclusion, our present study dedicated to several models of TRAIL-induced necroptosis in vitro and in vivo allowed us to identify new key proteins, as well as to better understand molecular mechanisms underlying this cell death signaling pathway.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (367 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 267-302

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 370050/2011/151/D
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8557
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