Etude de la détermination des progéniteurs hépatiques à s'autorenouveler ou à évoluer vers la différenciation et la mort à l'aide du modèle HepaRG

par Kélig Pernelle

Thèse de doctorat en Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Christiane Guillouzo.

Soutenue en 2011

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) .


  • Résumé

    Les cellules progénitrices sont capables de se différencier en différents types cellulaires déterminés. Les cellules différenciées ont pour vocation de mourir par un processus de sénescence. Parfois, ces cellules différenciées seront capables d'échapper au processus de sénescence et entrer dans un processus d'immortalisation. Certaines des modifications génétiques les plus fréquentes connues du cancer ont un rôle clé dans le processus d'immortalisation et de sénescence, ainsi la sénescence peut être un mécanisme suppresseur de tumeur important. Le modèle HepaRG présente de nombreux atouts pour comprendre l'inter-relation qui peut exister entre le cancer/ la sénescence/ la différenciation. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés tout d'abord à comprendre certains aspects de la physiologie des hépatocytes HepaRG dans le but de maintenir leurs propriétés différenciées lorsqu'elles sont sélectivement isolées d'une culture HepaRG mixte (hépatocytes et cellules biliaires). Nous avons ensuite utilisé la "plasticité" des cellules HepaRG, propriété caractéristique du stade transitoire souche-progéniteur des cellules et leur capacité de transdifférenciation, pour observer l'influence de forces physiques sur la différenciation hépatocytaire. Bien que la lignée HepaRG reste stable dans le temps au niveau de ses fonctions de détoxification, nous avons mis en évidence l’apparition d’un processus de sénescence au sein des cultures mixtes HepaRG différenciées au cours du temps. Enfin, nous avons caractérisé un modèle cellulaire dérivée de HepaRG capable d'entrer dans un processus de sénescence au cours des repiquages mettant en évidence l'implication d'un gène TBC1D5.

  • Titre traduit

    Study of hepatic progenitors determination to self-renew or to undergo in differentiation process and death with the HepaRG cell line


  • Résumé

    Progenitor cells are capable of differentiaton into different cell types. Differentiated cells will die by a process of senescence. Sometimes, these differentiated cells are able to escape from senescence and to enter in a process of immortalization. Most of common genetic changes known in cancer have a key role in the process of immortalization and senescence. So, senescence may be an important tumor suppressor mechanism. HepaRG model has many advantages for understanding the inter-relationship that can exist between cancer / senescence / differentiation. In this work, we were interested first of all understand some physiological mechanisms of differentiated HepaRG hepatocytes in order to maintain their differentiated properties when isolated from a mixed culture (hepatocytes and biliary cells). The aim was to use it for study early cytotoxicity with JC-1 test suitable for imaging and automated reading. We then used the HepaRG cell "plasticity", characterized by a transitional stem-progenitor bipotent stage and their ability to transdifferentiation, to observe the influence of physical forces onto hepatocyte differentiation. Although HepaRG cell line remains stable over time for detoxification functions, we have highlighted the emergence of a senescence process in HepaRG differentiated mixed cultures over time. Finally, we have characterized a cellular model derived from HepaRG able to enter into a process of senescence with passages and studied a gene deregulated in these cells; TBC1D5, a gene belonging to the Rab-Gap protein family.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (123 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 111-122

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 370050/2011/147/D
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