Etude de l'activité des antibiotiques utilisés en clinique dans les infections communautaires à staphylococcus aureus sur la décroissance bactérienne, la production de toxines et le relargage de cytokines par les cellules mononuclées

par Solen Pichereau

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de France Cazenave-Roblot.


  • Résumé

    Les infections communautaires à CA-MRSA sont un problème de santé publique majeur aux Etats-Unis et l'épidémie pourrait s'étendre en Europe si ce pathogène n'est pas mieux maîtrisé par les traitements antibiotiques disponibles sur le marché. L'objectif de ce travail a été d'utiliser des modèles d'infections PK/PD pour étudier l'activité des antibiotiques utilisés en clinique vis-à-vis des souches CA-MRSA. Les doses optimales d'antibiotiques efficaces vis-à-vis de CA-MRSA ont été déterminées à l'aide d'un modèle PK/PD d'infection musculaire chez la souris immunodéprimée. La sensibilité des antibiotiques à l'effet inoculum des souches CA et HA-MRSA a été étudiée à l'aide d'un modèle d'infection in vitro pharmacodynamique simulant les concentrations plasmatiques libres chez l'adulte. Cette étude objective montre en particulier que l'activité de la minocycline, du linézolide, de la clindamycine et de la daptomycine n'est pas influencée par l'inoculum bactérien contrairement à celle du TMP/SMX qui est sensible à l'effect inoculum. L'effet des antibiotiques sur l'expression des gènes des toxines de virulence de CA-MRSA a été ensuite quantifié à l'aide d'un modèle in vitro dynamique Hollow Fiber. La clindamcyine, la minocycline, le linézolide ont une activité antitoxinique significative vis-à-vis de la production de PVL contrairement à l'association TMP/SMX qui induit une surexpression toxinique. Enfin, l'impact des antibiotiques à différentes concentrations sur le relargage des cytokines par les cellules mononuclées exposées aux toxines de virulence de CA-MRSA a été mesuré. Les inhibiteurs de la synthèse protéique bactérienne (la tigécycline, le linézolide, la clindamycine) et le TMP/SMX semblent diminuer le relargage des cytokines mesurées, alors que l'azithromycine, la daptomycine et la vancomycine n'ont pas d'effet significatif sur les cytokines étudiées. En conclusion, l'efficacité des antibiotiques vis-à-vis des souches CA-MRSA est la résultante de leur activité antimicrobienne, antitoxinique et de leur impact sur le relargage des cytokines par les cellules mononuclées. Les antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique bactérienne semblent permettre une meilleure maîtrise des infections à CA-MRSA en limitant la production de toxines et une réponse immunitaire exagérée alors que l’association TMP/SMX semble à utiliser avec prudence.

  • Titre traduit

    Activity of clinically available antiobiotics in community acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus infections : specifically their bacterial killing, antitoxinic effect and impact on cytokines release from mononuclear cells


  • Résumé

    The rapid spread of CA-MRSA is concerning all over the world due to multiple reports of overwhelming and tissue-destructive infections. This epidemic could become a public health problem in France if the virulence and behavior of this pathogen regarding antibiotics treatment is not fully understood soon. The aim of this work was to use different PK/PD models to better evaluate antibiotic activity against CAMRSA strains. Optimal dosing regimens of clinically available antibiotics against CA-MRSA were determined using an in vivo PK/PD infection model in mice. Susceptibility of antibiotics to the inoculum effect of CA and HAMRSA strains has been evaluated using an in vitro pharmacodynamic model simulating free drug concentrations in humans. This study shows that minocycline, linezolid, clindamycin and daptomycin activities are not affected by the inoculum effect, while TMP/SMX activity is significantly reduced at high inoculum. The impact of those antibiotics on CA-MRSA toxins gene expression has been studied using an in vitro PK/PD Hollow Fiber model. This study shows that clindamycin, minocycline and linezolid have an antitoxinic effect on CA-MRSA toxins while TMP/SMX significantly increases PVL production. This study was supplemented by the evaluation of the impact of those antibiotics at different concentrations on cytokines release from PBMCs after exposure to S. Aureus toxins. The protein synthesis inhibitors (tigecycline, linezolid, clindamycin) and TMP/SMX decrease cytokines release from PBMCs while azythromycin, daptomycin, vancomycine do not show any significant impact on the studied cytokines. As a conclusion, antibiotics activity against CA-MRSA can be define by their antimicrobial and antitoxinic activity and their impact on cytokines release from PBMCs. The protein synthesis inhibitors seem to be efficient antibiotic against CA-MRSA by limiting toxins production and exacerbated immune response. The antibiotic association TMP/SMX seems to be use carefully in severe CA-MRSA infections.

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  • Détails : 1 vol. (230 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 189-221

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  • Cote : MFTH 10725
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