Nouveaux produits de contraste échographiques : perspectives diagnostiques et thérapeutiques en oncologie médicale

par Aymeric Guibal

Thèse de doctorat en Sciences de l'ingénieur

Sous la direction de Olivier Lucidarme.

Le président du jury était Jean-Michel Correas.

Le jury était composé de Olivier Lucidarme, Olivier Couture, Alain Luciani.

Les rapporteurs étaient Valerie Vilgrain, Michel Claudon.


  • Résumé

    Ce travail avait pour ambition de réaliser un tour d'horizon des nouvelles applications des produits de contraste échographiques en oncologie. Dans un premier temps, après quelques rappels sur les différents anti-angiogéniques disponibles en pratique clinique, nous avons défini la notion de biomarqueur et replacé les différentes modalités d'imagerie parmi les différents biomarqueurs disponibles. Ensuite, après avoir rappelé brièvement les principes de détection du contraste en échographie, nous avons rapporté plusieurs travaux utilisant l'imagerie fonctionnelle chez la souris et chez l'homme. Ces travaux ont permis de souligner les performances de cette technique, notamment lorsqu'on utilise un protocole de destruction-reperfusion pour estimer les paramètres de perfusion tumoraux. En effet, nous avons réussi à mettre en évidence, dans un travail pré-clinique chez la souris, un effet de rebond de la vascularisation tumorale après l'arrêt d'un anti-angiogénique (l'Avastin®) que les paramètres d'imagerie morphologique habituels, basés sur les dimensions tumorales, étaient incapables de dépister durant l'étude. Par ailleurs, nous avons proposé un paramètre estimant la vitalité tumorale, mixte, fondé sur des données morphologiques et fonctionnelles. Dans une seconde étude, et pour la première fois dans la littérature, ce mode d'imagerie fonctionnelle a été choisi pour évaluer la vascularisation tumorale chez l'homme. Nous avons démontré une corrélation et une concordance des paramètres de perfusion relatifs avec ceux obtenus en scanner de perfusion. Ces données sont d'autant plus intéressantes que ces deux modes d'imagerie utilisent des produits de contraste aux propriétés physico-chimiques très différentes. On notera que le MTT estimé en scanner est supérieur à celui estimé en US, probablement en raison des phénomènes de diffusion extra-vasculaire du produit de contraste scannographique. Dans un troisième travail, nous avons utilisé le Sonovue® pour étudier l'effet au cours du temps d'une embolisation intra-artérielle aux micro-particules chargées d'Adriamycine (DC-beads®), comparativement à des micro-particules non chargées (bead block®). Cette étude a démontré les faiblesses d'une exploration radiologique reposant sur les seuls critères de taille, que ce soit le grand axe des tumeurs (critères RECIST) ou même l'estimation du grand axe de tumeur viable (critères EASL, habituellement utilisés en cas de CHC). Cette étude a également démontré les performances d'un paramètre d'évaluation tumorale mixte, fondé sur des données morphologiques et fonctionnelles, qui permet de différencier de façon significative les deux groupes de traitement. Concernant l'imagerie moléculaire, nous avons suivi un protocole permettant de séparer plusieurs étapes préliminaires qui ont été validées : Nous avons expérimenté sur deux souris en échographie de contraste, au cours de cinq injections de contraste successives, la reproductibilité d'injections rétro-orbitaires. Cette reproductibilité apparaissait suffisante pour envisager d'administrer les microbulles ciblées par cette voie, avec un cœfficient de variabilité inférieur à 20% par quantification du pic de rehaussement sur les injections successives en regard des tumeurs des deux souris. Nous avons montré que l'imagerie moléculaire n'est pas adaptée à l'étude de tous les modèles tumoraux et elle est réservée à l'étude de lésions tumorales située en dehors d'organes accumulant les microbulles même en l'absence de ciblage comme la rate, le foie ou même le rein. En dehors de ces réserves, l'imagerie moléculaire semble pouvoir trouver sa place pour la détection et la caractérisation des lésions tumorales d'organes superficiels comme la thyroïde, le sein, ou accessibles par voie endo luminale comme la prostate ou le pancréas

  • Titre traduit

    News US contrasts agents : applications in medical oncology


  • Résumé

    This work aimed to achieve an overview of new applications of ultrasound contrast agents in oncology. Initially, after a few reminders on various anti-angiogenic therapies available in clinical practice, we defined the concept of biomarker and placed the various imaging modalities among the different biomarkers available. Then, after recalling briefly the principles of contrast detection in ultrasound, we have reported several studies using functional imaging in mice and humans. This work has highlighted the performance of this technique, especially when using a protocol of destruction-reperfusion to estimate tumor perfusion parameters. Indeed, we were able to demonstrate, in a pre-clinical work in mice, a rebound effect of tumor vasculature after stop of anti-angiogenic (Avastin ®), that parameters of conventional morphological imaging based on tumor size, were unable to detect during the study. Furthermore, we proposed a parameter able to estimate the tumor vitality, based on morphological and functional data. In a second study, and for the first time in litterature, functional imaging mode by contrast enhanced ultrasound, using destruction-replenishment sequence, was chosen to evaluate the tumor vasculature in humans. We have demonstrated a high correlation and a good concordance of perfusion parameters with those obtained on perfusion CT. These data are particularly interesting because these two modes of imaging contrast agents have very differents physico-chemical properties. We note that the MTT estimated scanner is higher than the MTT estimated in Ultrasound, probably because of the phenomena of extravascular diffusion of the iodinated contrast used in CT scan. In a third study, we used the Sonovue ® to study the effect over time of intra-arterial embolization with micro-particles loaded with Adriamycin (DC-beads ®), compared to uncharged micro-particles (Bead Block ®). This study demonstrated the weaknesses of a radiological investigation based solely on size criteria, whatever major axis of tumors (RECIST) or estimating of the size of viable tumor (EASL criteria, usually used in cases CHC). This study also demonstrated the performance of a mixed evaluation, based on morphological and functional data, which is able to significantly differentiate the two treatment groups. On molecular imaging, we followed a protocol to separate several preliminary steps that have been validated: We experimented on two mice in contrast ultrasonography, in five successive injections of contrast, the reproducibility of retro-orbital injection. This reproducibility appeared sufficient to consider administering microbubbles targeted in this way, with a coefficient of variability below 20% on successive injections by quantification of the peak enhancement value on tumors of two mice. Fonctionnal imaging is therefore essential in evaluating therapies acting on angiogenesis, in case of anti-angiogenic treatment or endovascular arterial thérapie. We have shown that molecular imaging is not suited to the study of all tumor models: indeed it requires a strong expression of the molecular target inside the tumor endothelium so that the marking is detectable by the usual ultrasound imaging. Moreover, it is restricted to the study of tumor lesions located outside parenchymas accumulating microbubbles even in the absence of targeting, such as the spleen, liver and even kidney.Apart from these reserves, molecular imaging seems able to find a place for detection, or characterization of tumor of superficial organs such as thyroid, breast, or accessible by endo luminal way as prostate or pancreas

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