Recherche de gènes de vulnérabilité aux troubles bipolaires

par Aude Nicolas

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Stéphane Jamain et de Marion Leboyer.

Soutenue le 14-12-2011

à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2010-2015) , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de Institut Mondor de Recherche Biomédicale (laboratoire) .

Le président du jury était Marion Leboyer.

Le jury était composé de Stéphane Jamain.

Les rapporteurs étaient Bruno Giros, Pierre-Michel Llorca.


  • Résumé

    Affectant plus de 1% de la population, les troubles bipolaires constituent l'une des maladies mentales les plus fréquentes, sévères et dévastatrices. Ces troubles de l’humeur se caractérisent par une alternance d’épisodes maniaques (humeur exaltée, euphorie, irritabilité) et d’épisodes dépressifs, entrecoupés de phases de rémission. Malgré une composante génétique démontrée, les études génétiques peinent à identifier des gènes de vulnérabilité à cause de facteurs environnementaux et d’une hétérogénéité génétique, sous-tendue par une forte hétérogénéité clinique. Une analyse de liaison sur l’ensemble du génome de 87 paires de germains atteints de trouble bipolaire à début précoce, sous-groupe cliniquement homogène de patients, a révélé des liaisons suggestives avec les régions chromosomiques 3p14 et 20p12. Un variant fonctionnel dans le promoteur du gène SNAP25, situé en 20p12, est associé au trouble bipolaire à début précoce. Ce gène code une protéine essentielle à la libération de neurotransmetteurs. Nous avons étudié 2 gènes candidats à la vulnérabilité au trouble bipolaire à début précoce, localisés dans la région 3p14, SYNPR et CADPS, codant des partenaires de SNAP25. Nous avons identifié des mutations non-synonymes et une délétion dans CADPS, chez 4,5% des patients, suggérant son implication dans la vulnérabilité aux troubles bipolaires et suggérant une hétérogénéité génétique. Une recherche de micro-remaniements chromosomiques a identifié sept nouveaux gènes candidats aux troubles bipolaires : NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 et GABARAPL1. Les protéines codées sont impliquées dans la transmission synaptique. Ces résultats font concevoir une modification de la fonction synaptique dans la vulnérabilité génétique des troubles bipolaires. Ces études permettront, à plus long terme, une meilleure compréhension de la physiopathologie des troubles bipolaires et peut-‐être d’identifier des biomarqueurs de ces troubles. Elles devraient également permettre d’ouvrir de nouvelles voies d’exploration pour les stratégies thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Search for susceptibility genes of early-onset bipolar disorder


  • Résumé

    Bipolar Affective Disorder (BPAD) is a common, severe and fatal psychiatric disease, affecting approximately 1% of general population. Despite a demonstrated genetic component, genetic studies have difficulties in identifying vulnerability genes, because of environnemental effects, clinic heterogenity and genetic heterogeneity. We performed a linkage study in 87 sib-­‐pairs with early-­‐onset bipolar affective disorder type I probands, which reported suggestive linkage in 3p14 and 20p12. Functional variant in SNAP25 promotor, located in 20p12 is associated with early-­‐onset BPAD. This gene encodes essential protein implicated in neurotransmitters release. We studied two candidate genes for vulnerability to BPAD, SYNPR and CADPS, located in 3p14, encoding SNAP25 cellular partners. We reported patient-­‐specific non-­‐synonymous variants and a 9kb coding deletion in 4,5% of patients, for CADPS gene, suggesting its implication in vulnerability to BPAD. We enlarged these findings by genome wide search for Copy Number Variants. We choosed 7 variants affecting synaptic genes: NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 and GABARAPL1 as new candidate genes for BPAD. These findings suggested a modified synaptic function in bipolar patients. These studies would allowed a better understanding of pathophysiology of bipolar affective disorder and could open new ways of diagnostic, preventive and therapeutic strategies.


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