Reprogrammation nucléaire de cardiomyocytes vers un stade progéniteur par fusion partielle avec des cellules souches adultes

par Adrien Acquistapace

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Anne-Marie Rodriguez.

Soutenue le 26-10-2011

à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2010-2015) , en partenariat avec Physiopathologie et thérapeutique de l'hypertension artérielle pulmonaire et du poumon résiduel (équipe de recherche) et de Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) .

Le président du jury était Serge Adnot.

Le jury était composé de Anne-Marie Rodriguez, Stéphane Germain, Gillian Butler-Browne.

Les rapporteurs étaient Patricia Lemarchand, Christian Jorgensen.


  • Résumé

    La thérapie cellulaire régénératrice offre des perspectives d'applications dans de nombreuses pathologies entraînant une perte cellulaire. Cependant, suite à un infarctus du myocarde et donc une diminution importante du nombre de cardiomyocytes, l'injection de cellules souches n'a permis de mettre en évidence qu'une amélioration légère et transitoire de la fonction cardiaque. Ces résultats suggèrent qu'il est nécessaire d'améliorer l'efficacité des protocoles de thérapie cellulaire cardiaque. Cette amélioration passe par une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu par les cellules souches dans la régénération myocardique. Parmi les hypothèses soulevées, la fusion entre les cellules souches et les cardiomyocytes a été décrite dans plusieurs études mais le rôle physiologique de ce phénomène reste inconnu. Mon travail de thèse a consisté à étudier ce mécanisme in vitro au sein de cocultures entres des cellules souches adultes humaines (cellules hMADS pour human multipotent adipose derived stem cells) et des cardiomyocytes murins adultes. Nous avons pu mettre en évidence un processus de fusion hétérologue entre ces deux types cellulaires, aboutissant à la reprogrammation du cardiomyocyte vers un stade de progéniteur. Les cellules hybrides résultant de cette fusion ont exprimé des marqueurs cardiomyogéniques précoces et de prolifération et ont été montrées comme ayant un génotype exclusivement murin. Ces cellules hybrides ou progéniteurs cardiaques se sont formés préférentiellement par un mécanisme de fusion partielle par l'intermédiaire de structures intercellulaires appelées nanotubes composés de f-actine et de microtubules. En outre, nous avons montré que le transfert de mitochondries des cellules souches vers les cardiomyocytes était indispensable pour la reprogrammation des cardiomyocytes. En conclusion, nos résultats apportent de nouveaux éléments dans la compréhension des mécanismes de régénération médiés par les cellules souches qui est un pré-requis pour optimiser les protocoles de thérapie cellulaire cardiaque

  • Titre traduit

    cardiomyocyte nuclear reprogramming toward a progenitor state after partial cell fusion with adult stem cell


  • Résumé

    Regenerative cell therapy offers potential applications in many diseases involving cell loss. However, following myocardial infarction and the dramatic decrease in the number of cardiomyocytes, the injection of stem cells led to a poor and transient improvement of cardiac function. Therefore stem cell-based therapy to treat myocardial infarction requires a better understanding of the mechanisms brought into play by stem cells in heart regeneration. Among the different hypothesis raised, cell fusion between stem cells and cardiomyocytes has been described in several studies. However, the respective physiological impact of cell fusion remains unknown. During my thesis, I investigated this cell fusion mechanism in vitro in a coculture model between human multipotent adipose-derived stem cells (hMADS) and murine fully differentiated cardiomyocytes. We showed intercellular exchanges of cytoplasmic and nuclear material between both cell types, followed by a heterologous cell fusion process promoting cardiomyocyte reprogramming back to a progenitor-like state. The resulting hybrid cells expressed early cardiac commitment and proliferation markers and exhibited a mouse genotype. We provided evidence that cardiac hybrid cells were preferentially generated through partial cell fusion mediated by intercellular structures composed of f-actin and microtubule filaments. Furthermore, we showed that stem cell mitochondria were transferred into cardiomyocytes and were required for somatic cell reprogramming. In conclusion, by providing new insights into previously reported cell fusion processes, our results might contribute to a better understanding of stem cell-mediated regenerative mechanisms and thus, the development of more efficient stem cell-based heart therapies


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