Réponse innée des cellules dendritiques plasmacytoides lors de stimulations rétrovirales (HTLV-1, VIH-1)

par Lucie Barblu

Thèse de doctorat en Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé

Sous la direction de Jean-Philippe Herbeuval.

Soutenue le 23-11-2011

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) , en partenariat avec Cytokines, hématopoïèse et réponse immune (laboratoire) et de Cytokines, hématopoïèse et réponse immune (laboratoire) .

Le président du jury était Christian Auclair.

Le jury était composé de Jean-Philippe Herbeuval, Christian Auclair, Marie-Lise Gougeon, Andrea Cimarelli, Olivier Lambotte, Olivier Schwartz.

Les rapporteurs étaient Marie-Lise Gougeon, Andrea Cimarelli.


  • Résumé

    Le développement d’une réponse innée est essentiel pour lutter contre les infections virales. Elle se traduit par la production de cytokines antivirales, parmi lesquelles les interférons-alpha (IFN-). Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont les principales cellules productrices d’IFN-Nous avons démontré que les virus libres d’HTLV-1 induisaient une réponse innée se traduisant par une forte production d’IFN-. Les pDC non stimulées sont dans un état de quiescence avec des taux du ligand pro-apoptotique TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand) intracellulaire très élevés, rapidement mobilisés à la surface des pDC sous activation de la voie du Toll-like receptor 7. Les pDC acquièrent alors un phénotype de cellules tueuses, les IKpDC (Interferon producing killer pDC). C’est la première fois qu’une réponse innée induite par les particules libres d’HTLV-1 a été mise en évidence.Il a été montré que des taux sériques d’IFN- apparaissaient dans les phases tardives du SIDA, suggérant un rôle de l’IFN- dans la pathologie du VIH. La voie d’apoptose régulée par TRAIL/DR5 est impliquée dans la déplétion massive des LTCD4+ des patients infectés par le VIH. Les patients « HIV Controllers » (HIC) sont des patients infectés par le VIH mais qui contrôlent la charge virale et la mort de leurs LTCD4+. Nous avons alors étudié la voie IFN/TRAIL/DR5 chez ces patients. Notre analyse protéique et génomique de DR5 a révélé un défaut d’expression de DR5 à la surface des LTCD4+ des patients HIC par rapport aux patients virémiques. Le séquençage du gène DR5 a révélé l’existence d’une substitution homozygote dans l’exon 1 du gène des HIC. Cette substitution génomique a pour conséquence le changement d’un acide aminé dans la région leader de la protéine DR5 entrainant la séquestration intracellulaire de DR5. Cette mutation associée au profil des patients HIC pourrait expliquer le maintien du nombre de leurs LTCD4+, ainsi que la non-progression vers la phase SIDA.

  • Titre traduit

    Innate Immune Response of plasmacytoid dendritic cells during retroviral stimulation (HTLV-1, HIV-1)


  • Résumé

    Innate immune response which is characterized by antiviral cytokines such as interferon-alpha (IFN-, is essential during viral infections. Plasmacytoid dendritic cells (pDC) are the main IFN- producer cells. We demonstrated that HTLV-1 free viruses induced a strong IFN- production by pDC. Unstimulated pDC were in fact dormant cells stocking intracellular proapoptotic ligand TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand), which was quickly mobilized at the cell surface of pDC after Toll-like receptor 7 activation. Then, pDC acquire a new killer phenotype, the IKpDC (Interferon producing killer pDC). This is the first demonstration that HTLV-1 free viruses can induce an innate immune response by pDC.Plasma levels of IFN- have been found in HIV-1-infected patients, suggesting a role of IFN- in HIV-associated disease. We hypothesized in our HIV in vitro model the implication of TRAIL/DR5 pathway in CD4 T cells massive depletion observed in HIV-1-infected patients.A population of HIV-infected patients, called « HIV Controllers » (HIC), do not progress to AIDS despite HIV infection, control their viral load and their CD4 T cells depletion. We have then study IFN/TRAIL/DR5 pathway of these patients. Our proteomic and genomic analysis revealed a default of DR5 expression at the cell surface of CD4 T cells from HIV controllers in contrast to progressor patients. DNA sequencing revealed a homozygous substitution in the exon 1 of DR5 gene from HIC. The consequence of this substitution is the change of one amino-acid in the leader region of DR5 protein. Thus, DR5 is uncleaved and is sequestrated in the intracellular copartements in CD4 T cells. The lack of DR5 cell surface expression in HIV Controllers may explain the maintain of CD4+ T cells count and thus the non progression to AIDS.


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