Étude de la propriété adjuvante de la protéine Tat du VIH-1 et utilisation de sa capacité à lier les héparanes sulfates pour évaluer le rôle de cibles ubiquitaires dans les mécanismes de présentation antigénique : implications dans l'immunogénicité de protéines et applications potentielles en vaccination

par Adeline Gadzinski

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Michel Leonetti.

Soutenue le 25-05-2011

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (2000-2015 ; Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine) , en partenariat avec Laboratoire d'ingéniérie des anticorps pour la santé (LIAS) (Gif-sur-Yvette, Essonne) (laboratoire) et de Laboratoire d'ingénierie des anticorps pour la santé (LIAS) (laboratoire) .

Le président du jury était Pierre Galanaud.

Le jury était composé de Sebastian Amigorena, Christophe Guillon.

Les rapporteurs étaient Yves Delneste, Jean-Luc Teillaud.


  • Résumé

    Les protéines solubles sont généralement faiblement immunogènes, ce qui constitue unelimite pour le développement de vaccins sous unitaires à base de protéines. Mes travaux de thèseont eu pour objectif de décrypter certains mécanismes moléculaires et cellulaires qui contribuent àl’immunogénicité et d’en tirer partie pour développer des approches originales permettantd’améliorer la capacité des protéines à déclencher la réponse immunitaire. Pour cela, j’aiprincipalement utilisé le transactivateur transcriptionnel (Tat) du VIH-1. J’ai montré quel’oligomérisation de Tat permet à un mécanisme de collaboration B-TH-2 d’induire la réponseimmunitaire en absence d’adjuvant. J’ai identifié le déterminant minimal responsable de l’effet etmontré qu’il confère la propriété adjuvante à d’autres antigènes. J’ai ensuite montré que laprésentation aux cellules T restreinte aux CMH I et CMH II est accrue lorsque les protéines sontdotées de la capacité à lier des sucres sulfatés d’expression ubiquitaire: les héparanes sulfate. Cestravaux ont permis de définir de nouvelles approches pour améliorer l’immunogénicité de protéinessusceptibles d’être intégrées dans des préparations vaccinales.

  • Titre traduit

    Study of HIV-1 Tat self-adjuvanting property and utilization of its ability to bind heparan sulfates to assess the role of ubiquitous targets in antigen presentation mechanisms


  • Résumé

    Soluble proteins are usually poorly immunogenic, which is a limit to the development ofsubunit vaccines based on proteins. My thesis work aimed to decipher some molecular and cellularmechanisms that contribute to the immunogenicity and to exploit them to develop innovativeapproaches to improve the ability of proteins to trigger the immune response. For this purpose, Imainly used the transcriptional transactivator (Tat) of HIV-1. I showed that the oligomerization of Tatenables a B-TH-2 collaborative mechanism to induce the immune response in the absence ofadjuvant. I identified the minimum region determining the effect and showed that it confers the selfadjuvantingproperty to other antigens. In the second part of my work, I showed that the MHC I andMHC II restricted presentation to T cells is increased when the proteins are endowed with the abilityto bind ubiquitous sulfated polysaccharides: heparan sulfates. This work helped to define newapproaches to improve the immunogenicity of proteins that are likely to be included in vaccinepreparations.


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