Role de l’axe endothéline-1 et des map kinases dans la physiologie des leiomyomes utérins de rates

Role of endothelin-1 axis and MAP kinase in the physiology of rat uterine leiomyomas

• Auteur / Autrice : Clément Oyeniran
• Direction : Zahra Tanfin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 04/02/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
• Jury : Président / Présidente : Marc Le Maire
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Homburger, Michelle Breuiller, Martine Pomerance
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sakina Mhaouty-Kodja, Vincent Homburger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Léiomyome

Expérimentation animale

Apoptose

MAP kinase

Endothéline-1

Mots clés libres

Utérus

Léiomyomes

Endothéline-1

P38 mapk

Erk1/2

Cox-2

Apoptose

Uterus

Leiomyoma

Endothelin-1

Signaling pathways

Apoptosis

Erk1/2

Cox2

Résumé

Nous montrons pour la première fois qu’en plus de la MAPK ERK1/2, l’endothéline-1 (ET-1) via les récepteurs ETA et ETB active une autre MAP kinase : la p38 uniquement dans les cellules de léiomyomes utérins de rate (ELT3) mais pas dans les cellules myométriales saines. Dans les cellules ELT3, l’analyse des voies de signalisation montre que malgré les similitudes observées entre les modes d’activation des voies p38 et ERK1/2 par ET-1, celles-ci sont activées de façon indépendante l’une de l’autre. En plus, la forskoline active p38 (mais pas ERK1/2), par contre l’activation de p38 par ET-1 n’implique pas une production d’AMPc. Par ailleurs ERK1/2 et p38 coactivées par ET-1 coopèrent pour augmenter l’expression de COX2 et la production des prostaglandines E2 (PGE2) pour favoriser l’effet antiapoptotique de ET-1. De plus p38 activée par ET-1 contribue à la prolifération des léiomyomes. Nos résultats élucident les mécanismes par lesquels ET-1 contribue à la croissance des léiomyomes.

We demonstrated for the first time, that in addition to the MAPK ERK1/2, Endothelin-1 (ET-1) through ETA and ETB receptors activated another MAP kinase: p38 only in uterine leiomyoma cells (ELT3) but not in normal myometrial cells. In ELT3 cells, analysis of signaling pathways showed that, despite the similarities between the mechanisms involved in the activation of p38 and ERK1/2 pathways by ET-1, these kinases are activated independently one of another. In addition, forskolin (a cAMP inducer), activated p38 (but not ERK1/2), whereas the activation of p38 by ET-1 did not involve production cAMP. Moreover the coactivated ERK1/2 and p38 pathways by ET-1 cooperated to increase expression of COX2 and prostaglandin E2 (PGE2) production. This PGE2 like ET-1 exerted an antiapoptotic effect in ELT3 cells. Furthermore, p38 activated by ET-1 contributes to the proliferation of ELT3 leiomyoma cells. Our data highlight the mechanisms by which ET-1 could promote uterine leiomyoma growth.